archive-nl.com » NL » M » MSWEB.NL

Total: 1123

Choose link from "Titles, links and description words view":

Or switch to "Titles and links view".
  • MSweb
    redenen zijn voor hun gebruik bij de behandeling van MS en andere auto immuun aandoeningen Hun rol op specifieke CZS intrinsieke APC s is uitvoerig beschreven Ons eigen werk toonde geen verhoogde gevoeligheid voor auto immuun aandoeningen van het CZS aan bij muizen door te grote aanmaak van MHC klasse II op astrocyten In 2000 toonde een onderzoek aan dat statines IFN gamma induceerbare MHC klasse II aanmaak remden op verschillende APC s Wij waren in staat om deze bevindingen te bevestigen Wij vonden echter niet alleen een reductie van transcriptie van CIIITA dat is een belangrijke stof bij de aanmaak van MHCII in EAE een dierenmodel van MS maar die reductie was algemeen Verder onderzoek toonde aan dat naast de MHC klasse II de expressie van verscheidene costimulerende moleculen op het celoppervlak van APC ook was verminderd Het belangrijkste was het feit dat er een aanzienlijke dosis afhankelijke klinische verbetering van EAE was bij dieren die werden behandeld met atorvastatine Meer in het bijzonder toonden we voor de eerste keer aan dat atorvastatine wanneer oraal toegediend in doses zoals gewoonlijk gebruikt bij mensen met hypercholesterolaemie klinisch bleek te werken bij verscheidene muissoorten Glatirameracetaat en Atorvastatine De combinatie van glatiramer acetaat Copaxon en atorvastatine Lipitor is doeltreffend in het verbeteren van experimentele auto immuun encefalomyelitis EAE een dierenmodel van multiple sclerose Een enorm voordeel van atorvastatine en andere statinen is de gedocumenteerde veiligheid Onze eigen gegevens over combinatietherapie van atorvastatine en GA bij EAE bieden een sterke beweegreden voor een dergelijke combinatie bij MS Wij zijn in staat om aan te tonen dat deze specifieke combinatie de klinische symptomen van EAE verbetert door ontstekings infiltraten in het CZS te verminderen Op basis van deze gegevens zijn momenteel twee fase II III klinische onderzoeken gepland Deze onderzoeken zullen worden gesponsord door Teva de fabrikant van GA Rituximab Anti CD20 Rituxan therapie vermindert op effectieve wijze het aantal B cellen in het perifere bloed en de liquor cerebrospinalis van patiënten met multiple sclerose De eliminatie van antigeen specifieke effectorcellen is ook het doel van een anti CD20 therapie In tegenstelling tot chemotherapeutische middelen zoals mitoxantron probeert rituximab specifiek cellen te elimineren die CD20 aanmaken op hun oppervlak met name B cellen Terwijl de meeste onderzoeken naar MS en EAE de rol van T cellen gedurende tientallen jaren hebben benadrukt hebben onderzoekers pas onlangs de rol van B cellen onderzocht bij deze demyelinerende aandoeningen De aanwezigheid van verhoogde intrathecale concentraties van IgG antilichamen en oligoklonale banden in ongeveer 95 van MS patiënten duidt op een intrinsieke CZS humorale immuunreactie Net als bij T lymfocyt immuunreacties is het doelantigeen voor B lymfocyten echter niet duidelijk B cellen zijn ook niet persé noodzakelijk voor het op gang brengen van een CZS demyelinerende aandoening Desondanks vonden onderzoekers onlangs autoantilichamen specifiek voor myeline oligodendrocyte glycoprotein in acute MSlaesies Verder heeft het toevoegen van myeline oligodendrocyte glycoprotein specifieke autoantilichamen in bepaalde modellen van auto immuun encefalomyelitis AE zonder demyelinisatie geleid tot demyelinisatie en verslechtering van klinische symptomen Er is derhalve aanzienlijke interesse voor het karakteriseren van de rol van myeline specifieke antilichamen in bepaalde MS types De aanwezigheid van oligoklonale banden bij de meeste MS patiënten geeft een CZS intrinsieke humorale immuunreactie aan Het is dus terzake dat een anti B celtherapie effectief zou moeten zijn niet alleen in het perifere bloed maar ook in de hersenen en het ruggenmerg Een recent gepubliceerd onderzoek bij een serie gevallen was in dit opzicht teleurstellend Onze eigen gegevens tonen aan dat een volledig verdwijnen van CD19 B lymfocyten mogelijk is in perifeer bloed en CSF binnen 8 weken na de start van de Rituxan therapie Die afwezigheid werd zes maanden na de eerste toediening van het geneesmiddel nog steeds waargenomen Voor deze discrepantie in waarnemingen kunnen verschillende verklaringen worden bedacht De toekomstige rol van Rituxan bij MS therapie wordt momenteel geëvalueerd in twee fase III onderzoeken in meerdere centra Eén onderzoek evalueert de doeltreffendheid van dit middel bij patiënten met RRMS het andere bij patiënten met PPMS De doctorandus is de hoofdonderzoeker van het tweede onderzoek Proefschrift Immune Therapies of Central Nervous System Disorders Promotor professor dr J W Cohen Tervaert AZ Maastricht Co promotor dr M de Baets AZ Maastricht Curriculum Vitae Naam Olaf Stüve M D Geboren 05 Mei 1964 teDüsseldorf Duitsland Opleiding 1984 Kopernikus Gymnasium Ratingen 1981 1982 exchange student in Honduras 1984 1986 German Army 1987 1989 Medical School Julius Maximilians University Würzburg 1989 1993 Medical School Free University Berlin 1994 Doctoral Thesis Max Delbrück Center for Molecular Medicine Werkervaring Na zijn medische opleiding bij enkele universiteiten in Duitsland volgde Olaf Stüve een chirurgische opleiding in het vermaarde Groote Schuur Ziekenhuis in Kaapstad Zuid Afrika en een opleiding tot internist in Seattle VS Hij kreeg zijn opleiding tot neuroloog ook daar Hij deed twee meerjarige neuro immunologische stages in Montreal Canada en in San Francisco VS Van 2003 tot 2005 was hij docent aan de Heinrich Heine Universiteit in Düsseldorf en vanaf 2004 is hij dat ook aan de Universiteit van Texas in Dallas VS Hij heeft een groot aantal onderzoekssubsidies en reseachbeloningen ontvangen Sinds 2004 is hij verbonden aan de afdeling klinische en experimentele immunologie van de Maastrichtse Universiteit Promotie 13 september 2006 AZ Maastricht Relatie met MS Alles over het verband tussen immunologie en neurologie heeft mij als medisch student altijd bijzonder geboeid In het laatste jaar van mijn studie bracht ik twee maanden door op het Neurologisch Instituut van de McGill Universiteit in Montreal Canada Daar had ik de kans om samen te werken met dr Jack Antel Antel is sinds midden jaren 70 van de vorige eeuw en tot op de dag van vandaag een enthousiast MS onderzoeker die inmiddels al meer dan 70 belangrijke publicaties op zijn naam heeft staan over multiple sclerose Ik raakte geinspireerd door zijn enthousiasme en intellectuele nieuwsgierigheid en besloot toen om zijn voorbeeld te volgen en mensen met MS te gaan behandelen Zo ben ik een neuro immunoloog geworden Gepubliceerd op MSweb 13 09 2006 Tweet

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/1239 (2016-02-04)
    Open archived version from archive


  • MSweb
    studie met een lichtflits paradigma bij neuritis optica patiënten beschreven Gebruik van de Tower of London test toont aan dat bij MS patiënten de geactiveerde gebieden niet significant verschillen met die zoals gevonden bij een qua leeftijd en opleiding vergelijkbare controle groep Ook verschillen de resultaten niet wezenlijk met de eerder onderzochte jonge gezonde individuen Wel blijken de individuele resultaten van de MS groep veel meer van elkaar te verschillen dan de individuele resultaten in de andere groepen De MS patiënten scoren daarbij niet slechter dan gezonden hetgeen doet vermoeden dat compensatoire adaptieve mechanismen een rol spelen Geen duidelijke verschillen In de discussie volgt een korte bespiegeling van de mogelijke oorzaken van het ontbreken van duidelijke verschillen tussen de groepen zoals een te heterogene groep MS patiënten een onvoldoende begrip van de invloed van allerlei fysiologische parameters en het niet bestaan van een een op een relatie fMRI activiteit en goed functionerend hersengebied De studie van de neuritis optica patiënten toont een duidelijk verminderd functioneren van de occipitale cortex in het begin stadium van neuritis optica Cannabis Tot slot wordt een Cannabis studie met gebruik van fMRI bij een zeer kleine groep beschreven De resultaten daarvan zijn niet eenduidig Wel tonen ze dat fMRI een hulpmiddel kan zijn bij het bestuderen van hersenactiviteit veranderingen onder invloed van medicatie Vanuit de fMRI resultaten valt op dat de reactie op Cannabis variabel is Het blijkt dat de hersenactiviteit tijdens meer eenvoudige hersenfuncties minder variatie vertoont dan tijdens paradigma s die gebruik maken van meerdere cognitieve domeinen Conclusie De in dit proefschrift gepresenteerde studies tonen aan dat met andere dan de standaard MRI technieken vooruitgang in het MS onderzoek is te boeken met nieuwe wegen voor een beter begrip van cognitief functioneren van MS patiënten Voor het slagen van verder onderzoek van MS met behulp van fMRI zal het van groot belang zijn dat de processen die leiden tot veranderingen van de hersenactiviteit op fMRI beter worden begrepen dat geselecteerd wordt op meer homogene ziekte groepen en dat meerdere psycho fysiologische parameters zoals tijdstip van de dag vermoeidheid gebruik en tijdstip van eten en drinken emotionele toestand enzovoort mee worden genomen TLT test Een test met blokjes op een computerscherm waarbij de deelnemer aan de test de blokjes moet aanwijzen en verplaatsen PASAT Staat voor Paced Auditory Serial Attention Test en is bedoeld om de snelheid van informatieverwerking te testen Proefschrift Functional and structural imaging in multiple sclerosis patients The relationships between selected cerebral functions and tissue damage on MRI Promotoren prof Dr F Barkhof en prof Dr Ph Scheltens Co promotor Dr S A R B Rombouts Dit promotie onderzoek is gefinancierd door de Stichting MS Research Curriculum Vitae Naam Richard Hendrik Cornelis Lazeron Geboren 17 febaruari 1966 te Amsterdam Opleiding 1984 VWO Hervormd Lyceum West Amsterdam 1984 1985 wegens uitloting van de studie geneeskunde één jaar biologie gestudeerd Afgestudeerd als arts in 1994 Werkervaring 1994 1995 arts assistent neurologie in het Spaarne ziekenhuis Haarlem en 1995 1996 Academisch ziekenhuis Vrije Universiteit

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/1076 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    concentratie bij de benigne groep versus de gezonde controles geen andere verschillen gevonden in de concentraties van IL 12 en TNFa Eiwit en urinezuur Bij patiënten uit de drie groepen werden de concentraties van dehydroepiandrosteron DHEAS en urinezuur gemeten in veneus bloed en de genotypes van het apolipoproteine bepaald DHEAS is een eiwit dat neuronen kan beschermen tegen schade Hoewel de concentratie van DHEAS lager was bij MS patiënten dan bij gezonde controles kon er geen verschil worden gevonden tussen de verschillende beloopsvormen van MS Peroxynitriet komt vrij tijdens vrije radicalen reacties in het lichaam en is toxisch voor zenuwen Urinezuur vangt peroxynitriet weg en zou een beschermend effect kunnen hebben bij MS Zowel in vergelijking met gezonde controles als tussen de verschillende beloopsvormen onderling werden geen verschillen in de concentraties van het urinezuur gevonden Apolipoproteine E apoE speelt een rol bij de regeneratie van axonen en myeline Er zijn verschillende fenotypen van het apoE In de literatuur wordt gesuggereerd dat dragers van het e4 allel een snellere achteruitgang van MS hebben dan patiënten die geen dragers van dat allel zijn In het onderzoek werden geen significante verschillen gevonden in de genotypes van het apoE tussen MS patiënten en gezonde controles Er werden ook geen verschillen gevonden tussen de beloopsvormen onderling noch bleek binnen de groep van patiënten met een progressieve MS secundair en primair progressief de mate van achteruitgang gerelateerd aan de aanwezigheid van het e4 allel Homocysteïne is een zwavelhoudend aminozuur dat als tussenproduct ontstaat tijdens het metabolisme van methionine Een hoge concentratie van homocysteïne in het bloed wordt in verband gebracht met een verminderde beschikbaarheid van methionine en met deficiënties van foliumzuur en de vitamines B6 en B12 Methionine is een belangrijke donor van methylgroepen die op hun beurt essentieel zijn voor het functioneren van cellen Bij onvoldoende methylatie van het aminozuur arginine in het myeline eiwit myelin basic protein is de het mogelijk dat er een minder stabiel myeline gevormd dat kwetsbaarder is voor schadelijke invloeden Homocysteïne In de literatuur was al beschreven dat er bij MS sprake kan zijn van een hoge concentratie homocysteïne in het bloed Het zenuwstelsel kan extra gevoelig voor extracellulair aanwezige homocysteïne zijn omdat via stimulatie van N methyl D aspartaat receptoren schade kan optreden aan het DNA in neuronen en op die manier apoptose in gang gezet kan worden Daarnaast kan homocysteïne omdat het zwavelhoudend is auto oxidatie ondergaan als het in aanraking komt met stikstofoxide Dat kan vervolgens aanleiding geven tot de vorming van vrije radicalen In verband met de mogelijke relatie tussen neurodegeneratie en een verhoogd homocysteïne in het bloed werd onderzocht of de concentratie van homocysteïne bij patiënten met een progressief beloop hoger was dan bij patiënten met een goedaardig beloop Voorts werden om inzicht te krijgen in de onderliggende mechanismen die leiden tot een verhoogd homocysteïne bij MS de gehaltes van foliumzuur en van vitamine B6 en B12 bepaald en de concentraties van een aantal stoffen die verband houden met oxidatieve stress De concentraties van homocysteïne in het bloed bleek in de gehele onderzochte groep van MS patiënten significant verhoogd vergeleken met gezonde controles maar tussen de patiënten met een progressief beloop en een goedaardig beloop werd geen verschil gevonden Er werd geen verband gevonden tussen de parameters voor oxidatieve stress en het homocysteïne Er is een bekende relatie tussen de gehaltes van foliumzuur vitamine B6 en B12 en de concentratie van het homocysteïne Een deel van de verhoging van het homocysteïne is bij MS vermoedelijk gerelateerd aan het ziekteproces zelf en wordt niet door de invloed van de B vitamines bepaald Na statistische correctie voor de relatie tussen de B vitamines en de concentratie van homocysteïne werd namelijk nog steeds een significante verhoging gevonden bij de MS patiënten in vergelijking met de gezonde controles In toenemende mate zijn er aanwijzingen dat een verhoogd homocysteïnegehalte in het bloed een risicofactor is voor hart en vaatziekten De vraag tegen de achtergrond van een verhoogd homocysteïne bij MS patiënten is of het verhoogde risico ook op deze patiëntengroep van toepassing is en of verlaging van het homocysteïne nagestreefd moet worden door het voorschrijven van vitaminesupplementen Samengevat MS patiënten blijken vergeleken met gezonde controles een verschil te hebben in de mate van activiteit van MPO de productie van NO en de concentraties van DHEAS en homocysteïne Er werden geen verschillen gevonden voor deze stoffen tussen de verschillende beloopsvormen van MS Dit betekent dat deze stoffen wel een rol lijken te spelen bij MS op zich maar niet van betekenis zijn voor een bepaald beloop Bij een goedaardig beloop spelen kennelijk andere factoren een rol Voeding als omgevingsfactor zou een rol kunnen spelen bij MS Er zijn bijvoorbeeld aanwijzingen dat een beperking in de inname van verzadigde vetten het beloop van MS gunstig zou beïnvloeden Om na te gaan of er verschillen zijn in inname van voedingsstoffen tussen patiënten met verschillende beloopsvormen van MS hebben 80 patiënten gedurende 14 achtereenvolgede dagen een voedingsdagboek bijgehouden Met behulp van een voedingsanalyse programma dat gebaseerd is op de NEVO tabel Nederlands Voedingsstoffenbestand werd de inname van 23 verschillende nutriënten berekend hoofdstuk 9 Daarnaast werd de inname van die nutriënten vergeleken met die van de Nederlands bevolking Tenslotte werd nagegaan of de inname van de onderzochte nutriënten bij de MS patiënten overeenkwam met de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid Het bleek dat patiënten met een secundair progressief beloop een significant lagere inname van magnesium en calcium hadden vergeleken met patiënten met een primair progressief of een goedaardig beloop Ook bleek dat patiënten met een secundair progressief beloop een significant lagere inname van ijzer hadden dan patiënten met een primair progressief beloop In vergelijking met de Nederlandse bevolking had de onderzochte groep MS patiënten een significant lagere inname van verzadigde en onverzadigde vetten totale hoeveelheid vet cholesterol foliumzuur magnesium en koper MS patiënten hadden gerefereerd aan de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid een te lage inname van foliumzuur magnesium zink calcium en selenium Patiënten met een secundair progressief beloop van MS hebben ernstige beperkingen door onomkeerbare neurologische uitvalsverschijnselen Alhoewel

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/1045 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    Sharing Statistic HSS is een methode die gebruik maakt van dit principe De HSS vergelijkt de mate van overeenkomst van een bepaald stuk erfelijk materiaal onder mensen met MS en onder controles Het is te verwachten dat rond een plek die aanleg voor MS draagt mensen met MS meer overeenkomst vertonen dan controles aangezien dat stuk vaak van een gezamenlijke voorouder komt Ook is te verwachten dat de overeenkomst zich gemiddeld over een langer stuk uitstrekt Dit komt doordat dat stuk binnen de groep mensen met MS relatief een kortere afstammingslijn heeft tot een gezamenlijke voorouder dan hetzelfde stuk bij controles die in dit opzicht willekeurig zijn gekozen Daarom zijn er minder reductiedelingen en dus recombinaties opgetreden die het stuk aan weerszijde korter kunnen maken bij de mensen met MS De verschillende typen genetisch onderzoek gebruiken verschillende informatie uit hetzelfde data bestand In geval van het ene ziektemodel is de ene methode krachtiger in geval van het andere model de andere Vaak is bovendien het onderliggende model niet precies bekend Om deze redenen is het aan te bevelen om verschillende methoden toe te passen en de resultaten te vergelijken Soms kun je zelfs de p waardes optellen na correctie voor correlatie tussen de tests Toepassing HSS Hoewel de associatie tussen bepaalde HLA types en MS al meer dan 30 jaar bekend is is de aard van dit verband onbekend Ook is niet zeker welke plek ken belangrijk zijn binnen het gebied waar het HLA type wordt gecodeerd Ze zijn namelijk zo sterk gekoppeld dat je vrijwel steeds dezelfde combinaties vindt en het effect van afzonderlijke plekken dus niet is na te gaan We onderzochten het HLA gebied met behulp van HSS en vonden meer overeenkomst bij mensen met MS dan bij controles in een regio die 1 1 Mb lang was Associatie onderzoek en de Transmissie Disequilibrium Test ondersteunde de betrokkenheid van dit gebied HSS was in staat om dit gebied verder in te perken tot 51 kb als meest waarschijnlijke interval om een plek met aanleg voor MS te herbergen Voor zover bekend is het enige gen in dit interval HLA DQB1 Mogelijk speelt dit gen dus een rol bij het ontstaan van MS maar deze conclusie is omstreden Pas als er meer bekend is over de functie van geobserveerde DNA veranderingen bij mensen met MS valt deze discussie te beslechten Resessieve overerving Wat is het meest toepasselijke ziektemodel voor de genregio binnen het HLA gebied Eerder hadden we gevonden dat twee karakteristieke varianten van dit gebied meer voorkwamen bij mensen met MS dan bij controles Het bleek dat het bezit van één van deze beide varianten een 2 à 3 maal verhoogd risico gaf op MS vergeleken met bezit van geen van beide Wanneer een persoon echter twee van deze varianten droeg was het risico sterk verhoogd ruim 35 maal ongeacht of het twee dezelfde of twee verschillende ziekte gerelateerde varianten waren Dit betekent dat de ziekte gerelateerde variant niet dominant is maar eerder kenmerken vertoont die naar

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/900 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    veranderingen optreden in de NAWM van MS patiënten maar het probleem met T1 is dat deze niet specifiek is Diffusietensor imaging Een kwantitatieve MR methode waarmee men meer specifieke informatie hoopt te krijgen is diffusietensor imaging DTI Met DTI kunnen indirect de diffusie eigenschappen van water worden gemeten Uit de volledige diffusietensor worden doorgaans twee maten berekend De fractional anisotropy FA geeft aan in hoeverre de diffusie een voorkeursrichting kent In de witte stof in de hersenen bestaan gebieden waar veel axonen parallel lopen De diffusie gaat daar gemakkelijker langs de lengterichting van de axonen dan loodrecht daarop In die gebieden is dan ook sprake van een duidelijke voorkeursrichting en een relatief hoge FA De apparent diffusion coefficient ADC daarentegen geeft juist een algemene indruk van de waterdiffusie gemiddeld over alle richtingen Bij de diffusietensor metingen in het kader van dit proefschrift zijn ADC en FA geanalyseerd in NAWM en corticale NAGM In NAWM was de ADC verhoogd zowel globaal als in specifieke gebieden terwijl de FA alleen in de globale analyse verlaagd was In corticale NAGM was de ADC verhoogd in specifieke gebieden maar niet in de globale analyse en de FA was verlaagd in beide analyses Deze waarnemingen duiden op veranderingen in het weefsel en meer specifiek denkt men dat de myelinescheden hiervoor beschadigd moeten zijn Magnetization Transfer Imaging De derde kwantitatieve MR methode uit dit proefschrift waarbij maps worden gemaakt is Magnetization Transfer Imaging MTI Hierbij worden de aanwezigheid en integriteit van de macromoleculen grote moleculen van het weefsel indirect in beeld gebracht De aan macromoleculen gebonden spins kunnen met MR namelijk niet direct aangetoond worden Ze kunnen echter wel indirect worden gemeten door het effect dat ze hebben op de wel meetbare vrije spins Bij deze methode wordt een voorbehandeling toegepast waarbij de moleculair gebonden spins uit hun evenwichtstoestand worden gebracht maar de vrije spins niet Er vindt dan uitwisseling van magnetisatie plaats tussen de twee soorten spins met als gevolg dat de vrije spins als geheel minder sterk gemagnetiseerd raken Wanneer vervolgens het signaal van de vrije spins gemeten wordt is dit signaal lager dan zonder deze voorbehandeling Het verschil in signaalintensiteit zegt iets over de verhouding tussen de aantallen gebonden en vrije spins over de snelheid van uitwisseling van magnetisatie en over de snelheid van terugkeer van de beide soorten spins naar hun evenwichtstoestand en dus over de moleculaire dichtheid van het weefsel Magnetization Transfer Ratio Om al deze verschillende factoren van elkaar te kunnen onderscheiden zouden veel metingen nodig zijn waarbij één of meer parameters systematisch worden veranderd Hierdoor zou het onderzoek tijdrovend worden Gekozen werd voor een alternatief dat minder kwantitatief is maar wel sneller en makkelijker meetbaar en daarom veelgebruikt de zogenaamde Magnetization Transfer Ratio MTR Voor het bepalen van de MTR zijn slechts twee metingen nodig één gewone meting zonder de speciale voorbehandeling van de gebonden spins en één meting met de speciale voorbehandeling waarbij één instelling van de parameters wordt gekozen In dit onderzoek is de MTR gemeten met

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/823 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    kon hij de lesies in veel gevallen 30 niet terugvinden met de meest geavanceerde MRI techniek De conclusie hiervan is dat er modernere MRI technieken nodig zijn om deze corticale hersenschors lesies te kunnen visualiseren Een nieuw ontwikkelde MRI techniek genaamd 3D Double Inversion Recovery 3D DIR bood vervolgens uitkomst Beschreven is dat met deze techniek ruim 500 méér corticale lesies gedetecteerd kunnen worden in vivo ten opzichte van de standaard MRI techniek Vervolgens zijn vier onderzoeken beschreven waarbij GS afwijkingen bij MS patiënten met drie verschillende kwantitatieve MRI technieken gemeten werden t w MR spectroscopie T1 relaxatietijdmeting en diffusie tensor Deze kwantitatieve technieken kunnen als fysisch chemisch correlaat van afwijkingen in gemyeliniseerde banen gezien worden Aan de hand van deze onderzoeken is geprobeerd inzicht te krijgen in hoe groot de GS afwijkingen bij MS patiënten zijn en werd er gekeken of deze zijn gerelateerd aan het klinische beeld de mate van invaliditeit De toekomst hoge resolutie MRI Dit is een voorbeeld van hoe een hogere resolutie MRI B sterker magneetveld in toekomstig onderzoek wellicht een verbetering van de beschrijving en de detectie van lesies in of in de buurt van de cortex kan bewerkstellingen tov de standaard lage resolutie scans A De vergroting laat zien dat de enigszins wazige vlek in A pijltje veel duidelijker begrenst is in B en als zodanig eerder door de onderzoeker zal worden herkend als afwijkend dan wanneer hij zij gebruik maakt van lagere resolutie MRI beelden Er zijn duidelijke veranderingen in zowel T1 relaxatietijden als diffusie parameters gevonden in MS patiënten in vergelijking met gezonde proefpersonen Deze afwijkingen waren zichtbaar in de hersenschors en in de WS en waren in staat de ernst van de ziekte te voorspellen Met MR spectroscopie MRS werden er geen afwijkingen aangetoond in de schors maar wel in twee dieper gelegen GS structuren de hippocampus en de thalamus Deze gebieden zijn belangrijk bij het reguleren van neurologische functies en spelen een belangrijke rol in de cognitie Met MRS kunnen stofwisselingsprodukten worden gemeten in de hersenen en afwijkingen in de concentraties van deze metabolieten in de genoemde gebieden zouden indicatief kunnen zijn voor bijvoorbeeld geheugen of concentratieproblemen Uit onze studie bleek dat het stofwisselingsproduct N acetylaspartaat NAA verlaagd was in de thalamus overeenkomend met axonaal verlies en dat myo inositol verhoogd was in zowel de thalamus als de hippocampus overeenkomend met het proces van verlittekening Deze biologische veranderingen bleken in onze studie niet gerelateerd te zijn aan stoornissen in de cognitie Omdat MRS als techniek gevoelig is voor artefacten moest er eerst bij gezonde proefpersonen getest worden of de betrouwbaarheid en de reproduceerbaarheid van de techniek bij het meten in de bovengenoemde hersengebieden binnen acceptabele marges bleef Afstervan van axonen Vervolgens is ingezoomd op een mechanisme dat verantwoordelijk zou kunnen zijn voor het afsterven degenereren van de axonen de zgn glutamaat excitotoxiciteit Glutamaat is de meest voorkomende signaalstof tussen zenuwcellen in het CZS en deze stof kan bij te hoge concentraties de zenuwcellen vergiftigen Het doel van deze studie

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/664 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    menselijke astrocyten Deze techniek bleek in een serie proeven prima geschikt te zijn voor de beoogde metingen Daarna is onderzocht wat nu precies het effect is van infectie van astrocyten met het HHV 6 virus Hoe kun je zoveel mogelijk astrocyten in kweek infecteren Welke hoeveelheid virus is een geschikte dosis en hoe lang moet je wachten voor de effecten zichtbaar zijn Het maximaal haalbare was dat na 2 dagen ongeveer eenderde van alle astrocyten met HHV 6 geïnfecteerd waren Vervolgens is de balans opgemaakt van deze experimentele infectie met gebruikmaking van de cDNA array profilerings techniek Verrassend was dat na infectie van de astrocyten er helemaal niets veranderde aan de productie van de honderden stoffen die je met de array kunt meten Klaarblijkelijk weet het virus de astrocyt te infecteren zonder dat de cel een signaal naar buiten afgeeft Het is goed denkbaar dat dit vermogen van HHV 6 tot sluipmoord de doorslag geeft bij zijn succes om bij veel mensen het CZS te infecteren zonder directe kwalijke gevolgen En het virus bleek nog verder te kunnen gaan Voeg je de ontstekingssignalen toe aan de geïnfecteerde astrocyten net zoals eerder is gedaan met de gezonde astrocyten dan blijken de geïnfecteerde astrocyten anders te reageren De aanmaak van beschermende en herstellende stoffen was groter dan in gezonde cellen Hoewel de interpretatie van dit alles niet eenvoudig is zonder nog meer proeven te doen lijkt het gemeten profiel sterk te wijzen op de mogelijkheid dat de HHV6 infectie van astrocyten eerder een ontsteking in het CZS af te remmen dan te bevorderen Toll like receptoren Vervolgens is een serie verkennende proeven beschreven naar zogenaamde Toll like receptoren TLR die reageren op een HHV 6 infectie TLR zijn eiwitten op het oppervlak van astrocyten en andere cellen die we vanaf de geboorte hebben meegekregen om binnendringende virussen en bacteriën te herkennen Er zijn in de mens tenminste tien van dergelijke TLR en op dit moment is wereldwijd veel onderzoek gaande naar hun werking Meestal worden TLR onderzocht in weefsels die speciaal met afweer te maken hebben zoals lymfeklieren en milt Welke van de tien TLR in het CZS van belang zijn en of ze betrokken zouden kunnen zijn bij herkenning van HHV 6 zijn een van de eerste vragen die opkomen In de eerste serie proeven leidde een HHV 6 infectie van astrocyten tot een verhoging van de aanmaak van sommige TLR Dit zou een reactie op de infectie kunnen zijn aannemend dat die bepaalde TLR dan ook het virus zou herkennen Daar bleek evenwel nog niets van De signalen die astrocyten afgeven na activering van bepaalde TLR traden namelijk niet op De vraag blijft dus of de TLR het virus wel oppikt en als dat niet zo zou is waarom de astrocyte dan de moeite neemt TLR verhoogd te produceren in reactie op het virus Ook is het mogelijk dat het virus methoden heeft ontwikkeld om binnen de cel de signalen van een TLR te blokkeren en daarmee afweerreacties te saboteren

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/773 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    termijn lijken FcRyl receptoren toch een bij te dragen aan demyelinisatie Figuur 4 Antilichamen en complement binden aan myeline in de hersenen van MS patiënten Macrofagen herkennen nu de myeline met behulp van Fcy receptoren en complementreceptoren en beginnen de myeline op te eten Hierdoor verdwijnt de myeline van het axon Macrofagen die te vinden zijn in de hersenen van MS patiënten zitten soms helemaal vol myeline brokstukjes De foto rechts is een microscopische opnamen van een volgevreten macrofaag in de hersenen van een MS patiënt De invloed van aenetische verschillen in Fcy receptoren op MS De Fcy receptoren die op de buitenkant van macrofagen zitten zijn niet bij iedereen hetzelfde Dit is het gevolg van een genetisch polymorfisme een vorm van genetische variatie tussen mensen die normaal gesproken geen invloed heeft op de gezondheid Een bekend voorbeeld van een genetisch polymorfisme zijn de bloedgroepen A B AB en 0 Door genetische polymorfismen in Fcy receptoren is de binding tussen antilichamen en Fcy receptoren niet bij alle mensen even efficiënt met als gevolg dat macrofagen minder goed in staat zijn gebonden antilichamen te herkennen Uit onze studie in autopsie hersenen bleek dat macrofagen in de hersenen van MS patiënten veel Fcy receptoren op de buitenkant hadden en uit onze studie in muizen bleek dat Fcy receptoren mogelijk op lange termijn bijdragen aan demyelinisatie Het is daarom mogelijk dat MS patiënten met bepaalde genetische polymorfismen in hun Fcy receptoren minder gevoelig zijn voor antilichaamgemedieerde demyelinisatie waardoor de ziekte langzamer verloopt Om dit te onderzoeken hebben we van 432 MS patiënten en S1S gezonde donoren genetisch materiaal DNA afgenomen om te kijken welke typen Fcy receptoren aanwezig waren Bij gezonde donoren en MS patiënten kwamen dezelfde typen Fcy receptoren voor wat erop wijst dat de kans op het ontstaan van MS niet beinvloedt wordt door genetische polymorfismen in Fcy receptoren Daarnaast bleek het ziekteverloop bij MS de snelheid waarmee een patiënt achteruit gaat niet gecorreleerd te zijn met genetische polymorfismen in Fcy receptoren Dit zou kunnen betekenen dat Fcy receptoren echt geen rol spelen bij MS Het is ook mogelijk dat Fcy receptoren alleen belangrijk zijn in een bepaalde groep MS patiënten namelijk de MS patiënten die veel anti myeline antilichamen hebben Helaas is het onduidelijk bij welke patiënten dit het geval is en we kunnen die patiënten dus niet apart testen In het laatste deel van mijn promotieonderzoek hebben we een test ontwikkeld die kan bepalen of MS patiënten anti myeline antilichamen in het bloed hebben Anti myeline antilichamen in het bloed van MS patiënten Als anti myeline antilichamen inderdaad een rol spelen bij een deel van de MS patiënten is de kans groot dat anti myeline antilichamen ook in het bloed van die patiënten zijn te vinden Om dit te onderzoeken is op de afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie een test ontwikkeld die antilichamen detecteert die speciaal gericht zijn tegen myeline Om te testen of zulke antilichamen aanwezig zijn in het bloed van MS patiënten hebben we bloed afgenomen van

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/561 (2016-02-04)
    Open archived version from archive



  •