archive-nl.com » NL » M » MSWEB.NL

Total: 1123

Choose link from "Titles, links and description words view":

Or switch to "Titles and links view".
  • MSweb
    vormen om de immuun modulerende gevolgen van vitamine D suppletie in grote gerandomiseerde en placebo gecontroleerde studies te onderzoeken Verder con cluderen we dat suppletie van hoge dosis vitamine D zonder bijwerkingen was Deelnemers rapporteerden geen bijwerkingen en de calcium waarden in het bloed bleven onveranderd De associatie tussen Vitamine D receptorvorm vitamine D en MS We onderzochten de associatie van een functioneel vitamine D receptor VDR gen polymorfisme met MS én met vitamine D status in MS patiënten en gezonde proefpersonen Een genetisch polymorfisme is een veel voorkomende variatie in het erfelijk materiaal dat in het geval van dit polymorfisme tot een langer of korter VDR eiwit leidt Er was geen verschil in het voorkomen van het polymorfisme tussen 289 gezonde proefpersonen en 212 patiënten met MS Wel werden zowel in de zomer als in de winter lagere vitamine D statussen gemeten in patiënten met het alle dat met een korter VDR eiwit geassocieerd is In de gezonde proefpersonen vonden we dit verband ook We concluderen dat vitamine D gerelateerde genetische variatie mogelijk een belangrijke confounder is in interventiestudies met vitamine D en daarom in deze studies meegenomen moet worden Ontwikkeling van een onderzoeksprotocol voor een grote multicenterstudie Alle opgedane kennis uit de verschillende hoofdstukken hebben we gecombineerd in de ontwikkeling van het protocol voor een grote internationale studie naar vitamine D suppletie in MS In een multicenter studie in verschillende Europese landen wordt in 348 patiënten met RRMS en een korte ziekteduur onderzocht of suppletie van vitamine D of placebo naast reguliere MS therapie Interferon Beta een toegevoegd remmend effect op de ziekteactivi teit van MS heeft Hiernaast zal in verschillende substudies het effect op het perifere immuunsysteem onderzocht worden Verder worden in de trial ook genetische variabelen meegenomen Conclusie Met dit proefschrift hebben we niet de vraag beantwoord of vitamine D de ziekteactiviteit van MS kan remmen Wel heeft dit proefschrift bijgedragen aan de ontwikkeling van een klinische studie die dit wel kan doen Daarnaast heeft het een mechanisme uitgekristalliseerd waardoor vitamine D de pathofysiologie van MS kan beïnvloeden We concluderen dat een slechte vitamine D status samenhangt met een grote relaps activiteit en een grote mate van beperking in onze patiëntenpopulatie Verder hangen de samenstelling en functie van het perifere CD4 T cel compartiment samen met vitamine D status in de circulatie van MS patiënten In een kleine openlabel interventiestudie hadden patiënten na vitamine D suppletie een minder ontstekingsbevorderend CD4 T cel cytokine profiel wat op z n minst de suggestie wekt dat vitamine D suppletie de imbalans in het perifere CD4 T cel compartiment bij patiënten met MS kan herstellen In een grote interventiestudie gaan we onderzoeken of vitamine D als ziekte en immuun modulator in MS ingezet kan worden Proefschrift Vitamine D as an immune modulator in multiple sclerosis Promotors prof dr Raymond M M Hupperts en prof dr J W Cohen Tervaert Copromotor Dr J G M C Damoiseaux Curriculum Vitae Naam Joost J F M Smolders Geboren Tilburg 28 maart 1983 Opleiding

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/3414 (2016-02-04)
    Open archived version from archive


  • MSweb
    een eiwit die herkend worden door het immuunsysteem meer bezaten Volgens de veranderde wijze bereid rhIFNft 1a reformulated was hoofdzakelijk aggregaat vrij op enkele dimeren na die verbonden waren door disulfidebruggen en originele epitopen bezaten Er werden BABs aangetroffen in ongeveer 40 van de met bulk rhIF1 113 1a behandelde transgene muizen terwijl reformulated rhIFI 10 1 a geen BABs opwekte in transgene muizen Volgens de oude manier bereid Stressed rhINft 1a liet grote hoeveelheden tamelijk monodisperse covalente aggregaten zien met een diameter van ongeveer 100 nm Ondanks het grote aantal aggregaten wekte stressed rhIFNI3 1 a slechts in ongeveer 30 van de transgene muizen antistoffen op mogelijk omdat de niet reduceerbare covalente aggregaten geen detecteerbare originele epitopen vertoonden Betaferon waarvan bekend is dat het tot 60 grote niet covalente aggregaten bevat doorbrak de immuuntolerantie van alle transgene dieren De resultaten tonen aan dat zowel de aanwezigheid als de eigenschappen van de aggregaten het immunogene vermogen van rhIF1 113 bepalen In tegenstelling tot de wildtype dieren lieten transgene dieren geen NABs zien en ook reageerden zij niet op een herhaalde blootstelling met reformulated rhIFN 3 1a wat aangeeft dat het ontstaan van antistoffen niet gepaard gaat met de vorming van immunologisch geheugen We behandelden transgene muizen met bulk rhIFN13 1 a en Betaferon en daarna opnieuw blootgesteld aan rhIFNI3 door toedienen van Betaferon Wederom werd er geen immuunreactie gedetecteerd die kon duiden op immunologisch geheugen Depletie van CD4 T cellen verstoorde de immuunreactie tegen Betaferon in zowel transgene als wildtype muizen De immuunreactie tegen Betaferon in transgene muizen immuuntolerant voor hIFNj3 wordt mede mogelijk gemaakt door CD44 T cellen en MZ B cellen maar gaat niet gepaard met een immuunreactie ontleend aan geheugen B cellen Een nieuwe bereidingswijze van interferon medicijnen Wij beschrijvende bereiding karakterisering en immunogeniciteit van vier verschillende rhIFN13 1 a preparaten Onbehandeld bulk rhIFNI3 1 a werd gedegradeerd door middel van metaal gekatalyseerde oxidatie waterstofperoxide H202 gemedieerde oxidatie en guanidine gemedieerde ontvouwing hervouwing Alle preparaten zowel onbehandeld als gedegradeerd vertoonden aggregatie en er waren veranderingen te zien in de tertiaire eiwitstructuur van de gedegradeerde producten De aggregaten in de preparaten vertoonden onderlinge verschillen in mono di en oligomeer samenstelling gemiddelde grootte en mate van covalente ten opzichte van niet covalente bindingen Beide oxidatiemethoden resulteerden in aggregaten die opmerkelijk immunogeen waren in transgene muizen en hoge IgG niveaus opwekten vergelijkbaar met Betaferon De overige twee geaggregeerde preparaten daarentegen waren nauwelijks immunogeen in transgene muizen ondanks aanzienlijke aggregatie Invloed van metaaldeeltjes glasdeeltjes en nanodeeltjes Wij bestudeerden de interactie en immunogeniciteit van rhIFNI3 1a met glas en metaaldeeltjes microdeeltjes en polystyreendeeltjes nanodeeltjes Incubatie van rhIFN13 la met deeltjes in 100 mM natriumfosfaat buffer en 200 mM natriumchloride pH 7 2 had tot gevolg dat een aanzienlijke hoeveelheid eiwit adsorbeerde aan alle soorten deeltjes Nog hogere hoeveelheden adsorbeerden in een buffer met lagere ionische sterkte namelijk 50 mM natriumfosfaat en 100 mM natriumchloride pH 7 2 Adsorptie van rhIFNI3 la aan glasdeeltjes resulteerde in een geringe verandering in tertiaire eiwitstructuur en

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/3304 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    remyelinisatie activiteit na stopzetten van een cuprizone dieet in volwassen muizen ging gepaard met een toename in Ezh2 expressie Een cuprizondieet is een manier om kunstmatig demyelinisatie bij muizen tot stand te brengen Om verder de moleculaire mechanismen achter de regulatie door Ezh2 van de differentiatie van NSCs tot OPCs te ontrafelen hebben we met behulp van chromatine immunoprecipitatie gecombineerd met high throughput parallelle sequencing ChIP Seq de targetgenen van Ezh2 in kaart gebracht in NSCs en in premyeliniserende oligodendrocyten pOLs Wij vonden dat het merendeel van de Ezh2 targetgenen uniek waren in beide celtypes en dat slechts een zeer klein aantal 29 Ezh2 targetgenen voorkwamen in beide cellen De overlappende genen betroffen genen betrokken in allerlei basale celprocessen zoals celcyclus voortgang basaal metabolisme en het voorkomen van tumorvorming De Ezh2 targetgenen in NSCs bleken voornamelijk betrokken bij celcyclusregulatie en differentiatie processen de Ezh2 targetgenen in pOLs bleken voornamelijk geassocieerd te zijn met het proces van neuronale en astrocyte differentiatie Wanneer we de Ezh2 targetgenen deblokkeerden via silencing van Ezh2 met behulp van RNAi raakte de proliferatie in NSCs verstoord en vond er geen verdere differentiatie in pOLs plaats in beide celtypen resulteerde Ezh2 silencing uiteindelijk in apoptosis Met behulp van uitgebreide analyses van de lijst met Ezh2 targetgenen verkregen via Chip Seq in beide celtypes en verdere validatie experimenten konden we meer specifiek de targetgenen en de cellulaire pathways identificeren betrokken bij deze processen In NSCs bleken de belangrijkste genen Cdkn2a Tcf21 Six1 Dnmt3a allen als algemeen bekend betrokken bij de controle van de celcyclus en celdood en Gdf6 and Gdf7 subfamilieleden van de TGF beta superfamilie In pOLs bleken de genen coderend voor Wnt Wnt7b en Shh THM1 signalering de meest relevante genen in differentiatieregulatie waarvan de expressie via Ezh2 onderdrukt werd Opmerkelijk genoeg vonden wij tenminste 35 Ezh2 targetgenen in pOLs die op de een of andere manier betrokken waren bij celdoodinductie van pOLs waaronder bijvoorbeeld Grin2a NMDR2a NR2a en Grin2b NMDR2a NR2b Ezh2 silencing in de pOLs resulteerde in de upregulatie van deze NMDA receptorsubunits waarmee hun kwetsbaarheid voor glutamaat geïnduceerde celdood sterk vergroot werd Naast een switch in de Ezh2 targetgenen in de overgang van NSCs naar OPCs als boven beschreven vonden wij aanwijzingen dat het PRC2 complex in de pOLs een andere samenstelling heeft dan die van de NSCs met name wat betreft Suz12 iso vormen We laten zien dat de switch in Ezh2 targetgenen tijdens de differentiatie van NSCs tot OPCs en de verandering in het PRC2 complex cruciaal zijn voor de regulatie van dit differentiatiepad en vervolgonderzoek zal moeten ophelderen welke extrinsieke factoren precies en hoe deze overgangen op gang brengen De Ezh2 expressie verdwijnt op het moment dat NSCs differentiëren tot neuronen en astrocyten in tegenstelling tot oligodendrocyten Geforceerde expressie van Ezh2 in astrocyten Om het belang van deze specifieke Ezh2 downregulatie voor astrocyten differentiatie te onderzoeken hebben we het Ezh2 geforceerd tot expressie gebracht in postnatale astrocyten Astrocyten waarin Ezh2 tot expressie kwam ondergingen snel karakteristieke veranderingen zij trokken hun uitlopers terug en kregen het uiterlijk van ronde prolifererende cellen die in enkele gevallen kleine neurosfeer achtige clusters vormden Het expressie profiel van deze cellen toonde een complete downregulatie van typische astrocytegenen en een inductie van de expressie van typische neurale stamcelgenen de cellen hadden een verhoogde proliferatie activiteit Een volledige dedifferentiatie naar neurale stamcel vond niet plaats waarschijnlijk vanwege het feit dat andere PRC2 componenten niet in dezelfde mate aanwezig waren als het Ezh2 De implantatiestudies NSCs en NSCs getransfecteerd dwz veranderd door inbrengen van het Olig2 gen Olig2 tNSCs waarmee deze cellen geprimed worden tot OPCs werden stereotactisch geïnjecteerd in het corpus callosum van muizen op een dieet van 0 2 cuprizone cuprizone is een koperchelator dat degeneratie van oligodendrocyten induceert en daarmee het verlies van myeline met name in de corpus callosum Door gebruik te maken van NSCs geïsoleerd uit transgene muizen waarin het luciferase gen was ingebracht onder de controle van de actine promotor konden wij de cellen in vivo na implantatie gedurende meer dan 2 maanden volgen met behulp van bioluminiscentie in de IVIS 200 Analyse van de IVIS 200 registraties en immunohistochemische validatie toonden dat ongedifferentieerde NSCs binnen drie weken na implantatie afgebroken en opgeruimd waren terwijl Olig2 tNSCs na twee maanden nog steeds aanwezig bleken de meeste van deze Olig2 tNSCs hadden zich gedifferentieerd tot oligodendrocyten en droegen bij aan de remyelinisatie van gedemyeliniseerde axonen in het corpus callosum zoals bleek uit EM analyses Met het cuprizone muismodel wordt slechts het demyelinisatie aspect van MS nagebootst zonder dat ontstekingsverschijnselen optreden Implantatie bij muizen met EAE Een diermodel dat beide aspecten van MS nabootst is experimental autoimmune encephalomyelitis EAE en in dit diermodel hebben we NSCs en Olig2 tNSCs op verschillende tijdstippen intraventriculair ingebracht en het lot van deze cellen onderzocht Als wij deze cellen injecteerden bij de eerste acute fase van EAE of direct bij de eerste verschijnselen van een relaps in chronische EAE CREAE hiervoor gebruikten wij Biozzi muizen bleken NSCs zowel als de Olig2 tNSCs te migreren naar de actieve laesies in het ruggenmerg Beide celtransplantaties in deze opzet resulteerden in een significante reductie van de klinische verschijnselen Indien we in CREAE muizen de cellen injecteerden bij de allereerste verschijnselen van de eerste acute fase bleken NSCs in staat het optreden van een relaps te vertragen terwijl de Olig2 tNSCs het optreden van een relaps zelfs volledig voorkwamen De mogelijke klinische implicaties zijn evident en het spreekt voor zich dat de hier aan ten grondslag liggende mechanismen verder onderzocht dienen te worden Pluchino et al 2003 2005 hebben eerder aangetoond dat geïnjecteerde NSCs en wellicht ook onze Olig2 tNSCs allerlei anti inflammatoire en trofische factoren kunnen produceren die bijdragen tot de onderdrukking van klinische symptomen bij EAE De Olig2 tNSCs in tegenstelling tot de NSCs in onze experimenten droegen ook bij aan het remyelinisatieproces met name in de CREAE muizen indien ze vlak voor de relaps werden toegediend echter vanwege het directe immunomodulerende effect van de geïnjecteerde NSCs was de mate

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/3308 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    handhaving van weefselhomeostase in het brein kunnen samengaan Verder duiden onze bevindingen op de betrokkenheid van microglia bij deelaspecten van het remyelinisatie process zoals de inductie van immuuntolerantie het opruimen van weefsel debris weefselherstel recrutering van endogene neurale voorlopercellen en ondersteuning van de differentiatie van oligodendrocyt voorlopercellen Verschil in microgliasamenstelling tussen corpus callosum en cortex Wij hebben gezocht naar de verschillen in fenotypen van microglia in het corpus callosum witte stof en de cerebrale cortex grijze stof in het gezonde brein Er wordt gesuggereerd dat mogelijke regionale verschillen tussen microglia verantwoordelijk zijn voor verschillende vormen van microglia activatie hetgeen consequenties zou kunnen hebben voor de immuunrespons van het centrale zenuwstelsel Carson et al 2007 De twee meest diverse microgliafenotypen zijn gebaseerd op hun morfologie en bevinden zich in witte en grijze stof Het neuroinflammatieproces in witte en grijze stof verschilt aanzienlijk Zo vertonen MS lesies in grijze stof veel minder microgliaactivatie complementvorming beschadiging van de bloed hersenbarriere en infiltratie van perivasculaire lymfocyten dan in witte stof Stadelmann et al 2008 Bo et al 2006 We hebben om deze reden het fenotype van acuut geisoleerde microglia uit witte en grijze stof nauwkeurig geanalyseerd waarbij gekeken is naar cellulaire morfologie gen en proteine expressive en microglia functie De resultaten suggereren dat het fenotype van microglia uit het corpus callosum verschilt van het fenotype in de cortex Duidelijke verschillen werden waargenomen in cellulaire morfologie ATP geinduceerde calcium fluxen electrofysiologische membraaneigenschappen en de respons op bacteriele lipopolysacchariden Verder werden na analyse van genexpressie verschillen gevonden in de expressive van genen die betrokken zijn bij het inflammatie proces Hierbij moet wel opgemerkt worden dat waargenomen verschillen in genexpressie meer gebaseerd zijn op kwantitieve dan op kwalitatieve verschillen We konden vroegere suggesties dat microglia in witte stof bij vergelijking met die in grijze stof een grotere mate van activatie hebben noch bevestigen noch afwijzen Carson et al 2007 Wel suggereren onze data een complexe relatie tussen de microgliafenotypes in witte en grijze stof en verschillen in functie tussen deze fenotypes Snelle methode om microglia te isoleren Wij beschrijven een snelle en efficiente methode voor de isolatie van microglia uit menselijk weefsel van het centrale zenuwstelsel verkregen door autopsie of biopsie Microglia zijn de primaire immuuncellen van het centrale zenuwstelsel en ze zijn betrokken bij zowel handhaving van de homeostase van het centrale zenuwstelsel als bij de immuunrespons bij neuropathologische aandoeningen Graeber 2010 Hanisch Kettenmann 2007 Er bestaat daarom een toenemende belanstelling voor de eigenschappen en functies van microglia Tot nu toe bleek het moeilijk om een zuivere populatie microglia uit menselijk hersenweefsel te isoleren Bij conventionele protocollen moeten uitgebreide celkweek procedures uitgevoerd worden om de zuiverheid de de opbrengst van de geisoleerde microglia te verhogen Hierbij wordt het microgliafenotype onvermijdelijk beinvloed door het serum en de groeifactoren die gebruikt worden tijdens de celkweek Het was daarom onze doelstelling om een verbeterd protocol voor acute isolatie van humane microglia uit hersenweefsel te maken De vier stappen tellende isolatie procedure mechanische weefsel dissociatie verwijdering van myeline verrijking en

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/3309 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    dan in de controlegroep n 28 wellicht indicatief voor een verhoogd gebruik van apoE lipide complexen voor reparatieprocessen bij MS Echter subgroepanalyses toonden geen associatie tussen APOE genotype en veranderingen in klinische neuropsychologische of MRI metingen We vermelden de resultaten van een studie naar de prognostische waarde van immunologische markers voor de lange termijn progressie van invaliditeit bij 25 MS patiënten Als markers werden pro en anti inflammatoire cytokines chemokine receptoren en mediatoren van apoptose geselecteerd allen betrokken bij mechanismen die in eerdere studies zijn geassocieerd met korte termijn ziekte activiteit TNF a IL 12p35 IL 12p40 1L 4 TGF 131 CCR3 CXCR3 CCR5 Fas en FasL mRNA in perifeer bloed mononucleaire cellen PBMC werden geanalyseerd met betrekking tot hun correlatie met de toename van invaliditeit gedurende 10 jaar Een hoog niveau van Fas mRNA in RR MS en een hoog niveau van FasL mRNA in SP MS werden geassocieerd met een gunstig beloop wat suggereert dat Fas gemedieerde apoptose een belangrijke rol speelt in het onderliggende mechanisme van lange termijn ziekteprogressie van MS MRI metingen We hebben geprobeerd om een louter op MRI kenmerken gebaseerde indeling van MS patiënten te maken en om te testen of de daaruit voortkomende subgroepen geassocieerd zijn met klinische en laboratorium kenmerken MRI onderzoeken van hersenen en ruggenmerg van 50 patiënten werden gescoord op 21 kwantitatieve en kwalitatieve kenmerken Latente klasse analyse toonde twee subgroepen die vooral verschilden in de mate van confluentie van afwijkingen en MRI correlaten van neuronaal verlies in de hersenen atrofie hoeveelheid black holes Demografie en ziektekenmerken waren vergelijkbaar behalve met betrekking tot cognitieve beperkingen Geconcludeerd werd dat latente klasse analyse een haalbare aanpak biedt om subgroepen van MS patiënten te onderscheiden op basis van MRI kenmerken hoewel de reproduceerbaarheid longitudinale evolutie en verdere klinische of prognostische relevantie van de gevonden indeling zal moeten worden onderzocht in een grotere en onafhankelijke groep patiënten Wij beschrijven drie patiënten waarbij klinisch beloop en hersenvocht bevindingen passen bij een diagnose PP MS Uitgebreid en herhaald MRI onderzoek toont slechts diffuse afwijkingen in de hersenen en het ruggenmerg maar geen focale laesies Uit de literatuur is bekend dat PP MS patiënten meestal minder focale laesies op conventionele MRI laten zien en dat diffuse afwijkingen karakteristiek zijn voor een primair progressief ziektebeloop Daarom wordt gesteld dat deze gevallen de meest zuivere vorm van PP MS vertegenwoordigen hoewel volgens de huidige criteria deze diagnose niet kan worden gesteld door het ontbreken van focale laesies op MRI Conclusie De studies in dit proefschrift suggereren dat APOE genotype geen invloed heeft op gevoeligheid voor of ernst van MS apoE in hersenvocht wellicht gebruikt wordt voor reparatieprocessen in MS Fas gemedieerde apoptose een belangrijke rol speelt in het onderliggende mechanisme van de lange termijn ziekteprogressie van MS latente klasse analyse een haalbare aanpak biedt om subgroepen van MS patiënten te onderscheiden op basis van MRI kenmerken geïsoleerde diffuse afwijkingen op conventionele MRI kunnen de meest zuivere vorm van PP MS vertegenwoordigen Heterogeneity in multiple sclerosis a bio marker approach

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/3221 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    dat TG2 in astrocyten betrokken is bij adhesie van astrocyten aan fibronectine en migratie over fibronectine Dit suggereert dat TG2 betrokken is bij de interactie van astrocyten met fibronectine wellicht door het veranderen van de samenstelling van de ECM We konden onze bevindingen bevestigen in een proefopzet waar de rol van TG2 in rat astrocyt adhesie aan en migratie over fibronectine is bestudeerd Van belang hierbij is de waarneming dat inflammatoire cytokinen de hoeveelheid TG2 maar ook TG activiteit in de cel en ook op het cel oppervlak verhogen Dit kan de versterkte interactie tussen astrocyten en het ECM eiwit fibronectine verklaren Op basis van deze waarneming denken wij dat TG2 van belang is bij de vorming van het littekenweefsel met de bijbehorende ECM veranderingen die gevonden worden in chronische laesies bij MS patiënten Een mogelijke oorzaak van verminderde myelinevorming in laesies Een ander neuropathologisch aspect is de verminderde myeline vorming in chronische MS laesies Een van de oorzaken hiervan kan zijn dat de oligodendrocyt voorloper cellen oligodendrocyt precursor cellen OPCs niet in staat zijn zich te ontwikkelen tot volwassen myeline vormende oligodendrocyten Omdat TG2 betrokken is bij differentiatie van verschillende celtypes waaronder bijvoorbeeld neuronen is de rol van TG2 in differentiatie van OPCs bestudeerd In vitro studies laten zien dat TG2 met name tot expressie komt in OPCs en verlaagd is wanneer deze cellen gaan differentiëren Wanneer TG2 activiteit geremd werd in de gekweekte OPCs was er een verminderde differentiatie en myeline vorming waar te nemen in deze cellen Verder onderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van een diermodel voor de en re myelinisatie in TG2 deficiënte knock out muizen laat zien dat TG2 knock out muizen minder in staat zijn tot remyelinisatie van de witte stof in de hersenen in vergelijking tot controle dieren We concluderen dan ook dat TG2 belangrijk is voor de differentiatie van oligodendrocyten en daardoor een rol speelt in myelinisatie van zenuwbanen Samenvatting Kort samengevat in dit proefschrift laten we zien dat TG2 aanwezig is in de hersenen van MS patiënten als ook in het CZS van een diermodel voor MS De verschillende studies geven aan dat TG2 functioneel betrokken is bij verschillende neuropathologische processen onderliggend aan MS Hoewel enerzijds remming van TG2 een interessant aangrijpingspunt lijkt voor therapie van MS is anderzijds stimulatie van TG2 productie en activiteit therapeutisch interessant om tot verhoogde myelinisatie van de laesies te komen Manipulatie van de productie en activiteit van TG2 is potentieel zeer interessant voor therapieontwikkeling in MS maar zorgvuldigheid dient te worden betracht bij de mate van manipulatie en ook moet men rekening houden met de fase van het ziekteproces Thesis Tissue Transglutaminase a multifaceted therapeutic target for Multiple Sclerosis Promotor prof dr H J Groenewegen Co promotoren dr A M W van Dam dr B Drukarch Curriculum Vitae Naam Miriam E van Strien Geboren Middelburg 12 oktober 1981 Opleiding 1999 Chr Scholengemeenschap Walcheren 2003 Bachelor Biochemistry Hogeschool Zeeland Vlissingen 2005 Masters Oncology VUmc Werkervaring Diverse Internships zoals bij Johnson Johnson Pharmaceuticals Nederlands Kanker Insituut Amsterdam

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/3205 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    bestaande uit MS patiënten die deelnamen aan het Canadian Collaborative Project on the Genetic Susceptibilityto MS CCPGSMS Opnieuw kon een zwakke maar significante associatie van EVI5 met MS worden aangetoond De tweede replicatie studie hoofdstuk 4 2 werd uitgevoerd in drie onafhankelijke cohorten MS patiënten afkomstig uit GRIP MS patiënten afkomstig uit de algehele Nederlandse populatie en MS patiënten die deelnamen aan het CCPGSMS Uiteindelijk werd een meta analyse verricht waarbij de resultaten werden samengevoegd met die van de IMSGC en met die van een Australische groep Er werd genoomwijd significante associatie voor 6 van de 17 SNPs gelokaliseerd in 5 verschillende loci aangetoond HLA CD58 CLEC16A IL2RA en 1L7R De odds ratio s van deze non HLA SNPs waren laag 1 16 1 23 We toonden aan dat de voorspellende waarde van de 14 door de IMSGC geïdentificeerde risico varianten laag was en geen consequenties zal hebben voor de klinische praktijk zoals voor diagnostische of prognostische doeleinden De discriminatieve waarde van enkel HLA bleek beter te zijn dan die van de andere 13 gen loci samen 0 63 versus 0 60 In hoofdstuk 5 tonen we de resultaten van een GWAS die we uitvoerden in de GRIP populatie Geen enkele SNP in deze GWAS toonde een genoomwijd significante associatie met MS maar in het KIF1B locus op chromosoom 1 bevonden zich wel meerdere SNPs die een associatie toonden Na een logistische regressie analyse bleef slechts één SNP rsl 0492972 gelokaliseerd in intron 5 van het KIF1B gen significant geassocieerd met MS Meest waarschijnlijk was de associatie met de andere SNPs het gevolg van linkage disequilibrium LD met de SNP rs10492972 Vanwege het feit dat KIF1B ook een eiwit codeert wat betrokken is bij axonaal transport hebben wij de desbetreffende SNP gerepliceerd in 3 cohorten MS patiënten een cohort afkomstig uit de algehele Nederlands populatie een cohort afkomstig uit Zweden en een cohort dat deelnam aan het CCPGSMS In elk cohort bleek rs10492972 significant geassocieerd te zijn met MS Een meta analyse van de resultaten leverde zelfs een genoomwijd significante associatie op van rs10492972 met MS Onze studie is de eerste waarin een risicogen wordt geïdentificeerd met specificiteit voor het centraal zenuwstelsel Mogelijk kan het deels de neurodegeneratieve component van MS verklaren Tenslotte worden in hoofdstuk 6 de belangrijkste bevindingen van onze studies besproken waarbij we ze in een breder perspectief plaatsen Genetic Epidemiological Studies of MS Promotoren prof dr ir C M van Duijn prof dr R Q Hintzen prof dr B A Oostra Curriculum Vitae Naam Ilse Anne Hoppenbrouwer Geboren Breda 1 augustus 1976 Opleiding 1994 Katholieke Scholengemeenschap Etten Leur 1994 2000 Geneeskunde Erasmus Universiteit Rotterdam Werkervaring 2000 2001 Clinical neurologist Maasstad Ziekenhuis Rotterdam 2002 2010 Research Genetic Epidemiology Unit Clinical Genetics Erasmus MC 2005 Resident department Neurology Erasmus MC Promotie 12 januari 2011 Erasmus Universiteit Rotterdam Gepubliceerd op MSweb 12 01 2011 Tweet E mail Woordenlijst Gen drager van de informatie voor een specifieke erfelijke eigenschap in een cel Na de ontdekking van de structuur van het

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/3153 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    voor MS Dit is met name een belangrijke bevinding voor de routinematige klinische praktijk wanneer een bevestiging nodig is van de diagnose Gezien de conclusies uit voorgaande onderzoeken hebben we onderzocht of de diagnostische McDonald criteria en met name het MRI gedeelte hiervan konden worden verbeterd Hoofdstuk 4 beschrijft het onderzoek waarin met geavanceerde statistische methoden werd gezocht naar MRI bevindingen in CIS patiënten die specifiek waren voor MS Het doel daarbij was zowel tot een model te komen dat gemakkelijker was toe te passen door gebruikers als het verbeteren van de diagnostische accuratesse Opnieuw werd gebruik gemaakt van de grote verzameling patiënten gegevens uit het MAGNIMS samenwerkingsverband uit hoofdstuk 2 1 Alhoewel er nieuwe eenvoudiger modellen konden worden opgesteld na analyse bleek de diagnostische accuratesse niet verder te kunnen worden verbeterd Waarschijnlijk bevat de door ons gebruikte conventionele methode om T2 laesies met MRI aan te tonen onvoldoende informatie Het onderzoek werd afgesloten met de aanbeveling om bij vervolgonderzoek ook afwijkingen mee te wegen die kunnen worden gevonden na het toedienen van Gadolinium contrast of bij follow up MRI onderzoek Prognose Naast de gevestigde rol van conventionele MRI in de diagnostische criteria voor MS zijn de afwijkingen die gevonden worden bij het ontstaan van de ziekte ook voorspellend gebleken voor het verloop van de ziekte en het ontwikkelen van handicap Zoals ook blijkt uit voorgaand beschreven onderzoek hebben de bevindingen van conventioneel MRI onderzoek echter te weinig sensitiviteit en specificiteit om de werkelijke schade aan de hersenen aan te kunnen tonen Van nieuwe MRI technieken zoals automatische atrofie metingen of kwantitatieve MRI wordt gedacht dat deze een meer globaal beeld geven van de optredende hersenschade ten gevolge van inflammatie demyelinisatie en axonaal verlies Het is bekend dat hersenatrofie deels samenhangt met de hoeveelheid laesies op conventionele beelden die een weerspiegeling zijn van de optredende inflammatie in MS Het exacte mechanisme dat hersenatrofie veroorzaakt is echter nog onbekend maar dit lijkt ook deels samen te hangen met veranderingen die optreden in hersengebieden die er normaal uitzien op het conventionele MRI beelden In de studie beschreven in hoofdstuk 5 werd het optreden van hersenatrofie in twee aansluitende tijdsintervallen bestudeerd in relatie met meetmethoden voor klinische verslechtering en de be vindingen op conventioneel MRI onderzoek om meer inzicht te krijgen in het oorzakelijke onderliggende proces van hersenatrofie De klinische en MRI veranderingen over een relatief kort eerste en relatief lang tweede tijdsinterval werden gecorreleerd met de atrofie van zowel het eerste als tweede interval Met deze methode kon ook de relatie tussen de optredende atrofie in het eerste en tweede interval worden bestudeerd De studie werd verricht in een andere subgroep van MS patiënten dan tot nu toe geanalyseerd in patienten met reeds vastgestelde ziekte in een actieve fase relapsing remitting MS en in een gemixte groep van MS patienten relapsing remitting en primair progressief met meer stabiele ziekte Ook voor deze studie werden de gegevens verzameld via het MAGNIMS samenwerkingsverband De gevonden hersenatrofie in de tijdsintervallen van ongeveer 1 per jaar

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/3174 (2016-02-04)
    Open archived version from archive



  •