archive-nl.com » NL » M » MSWEB.NL

Total: 1123

Choose link from "Titles, links and description words view":

Or switch to "Titles and links view".
  • MSweb
    deze uitscheidende transport eiwitten met als hypothese dat een verstoring in hun expressie en of functie kan leiden tot een ophoping van schadelijke stoffen in het CZS wat vervolgens kan leiden tot ontstekingen in de hersenen zoals we zien tijdens MS In hoofdstuk 4 hebben we laten zien dat één van deze transport eiwitten P glycoproteïne P gp verminderd tot expressie komt op de hersenendotheelcellen in verschillende MS laesies Daarnaast hebben we in een diermodel voor MS laten zien dat naast de expressie ook de functie van P gp sterk verminderd is tijdens de ziekte De veroorzakers van het verlies van P gp bleken wederom witte bloedcellen te zijn die door middel van binding aan de endotheelcellen ervoor zorgden dat signaal transductie eiwitten zoals NF KB specifiek de P gp expressie en functie verstoorden In hoofdstuk 5 hebben we in kaart gebracht wat er tijdens MS gebeurt met andere transport eiwitten zoals breast cancer resistance protein BCRP en verschillende multidrug resistance proteins MRP eiwitten In tegenstelling tot P gp vonden we geen verschillen in expressie van deze eiwitten op hersenendotheelcellen in MS laesies Echter andere celtypen die prominent aanwezig zijn in MS laesies zoals infiltrerende witte bloedcellen die het myeline opeten schuimcellen en geactiveerde astrocyten vertoonden duidelijke verschillen in transporter expressie Geactiveerde astrocyten staan erom bekend aan het ontstekingsproces bij te dragen door het uitscheiden van verschillende ontstekingsmoleculen Daarnaast hebben we aangetoond dat zowel P gp als MRP 1 bijdragen aan het uitscheiden van een belangrijk ontstekingsmolecuul namelijk monocyte chemoattractant protein 1 MCP 1 door geactiveerde astrocyten Deze resultaten tonen aan dat transporter eiwitten onder pathologische omstandigheden ook een slechte invloed kunnen hebben op het ziekteproces Om dit laatste punt extra kracht bij te zetten hebben we gekeken of het uitschakelen van één van de transport eiwitten namelijk P gp een effect had op het ziekteverloop in een diermodel voor MS Hiervoor hebben we gebruik gemaakt van genetisch gemodificeerde muizen die geen P gp hebben P gp knock out muizen en deze muizen vertoonden inderdaad verminderde ziekteverschijnselen vergeleken met controle muizen Vervolgens hebben we in kaart gebracht dat P gp niet alleen op de BHB maar ook in de lymfeklieren een belangrijke rol speelt bij het initiëren van een ontstekingsproces Speciale cellen die deze ontstekingsprocessen regelen de zogenoemde dendritische cellen bleken ook P gp nodig te hebben om witte bloedcellen dusdanig te activeren dat ze het CZS konden infiltreren en laesies konden vormen Conclusie In dit proefschrift hebben we laten zien dat verschillende aspecten van de BHB zoals de fysieke en de transport barrière sterk zijn aangedaan tijdens de ziekte MS We hebben de onderliggende mechanismen in kaart gebracht die voor deze veranderingen zorgen Vooral witte bloedcellen bleken de BHB te verstoren en daarom is het blokkeren van de interactie tussen witte bloedcellen en hersenendotheelcellen een belangrijke strategie om zo de ziekteverschijnselen van MS te remmen Daarnaast hebben we in dit proefschrift nieuwe fysiologische functies beschrevenvan transport eiwitten door te laten zien dat deze eiwitten ook ontstekingsmoleculen kunnen transporteren en

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/2640 (2016-02-04)
    Open archived version from archive


  • MSweb
    cellen maakten steevast stoffen aan die weliswaar afweercellen te hulp roepen maar tegelijk ook een belangrijke rol spelen bij het dempen van afweerreacties Dit suggereert dat de belangrijkste rol van microglia niet is om direct onderscheid te maken tussen verschillende virussen of bacteriën en een daarop speciaal afgestemde reactie te vertonen maar slechts om hun aanwezigheid op te pikken en vervolgens alarmsignalen aan de omgeving door te geven Microglia zetten aldus een afweerreactie in gang om het gevaar te bestrijden maar beschermen tegelijkertijd het hersenweefsel tegen al te sterke reacties Oligodendrocyten Oligodendrocyten maken myeline De manier waarop oligodendrocyten uit voorlopercellen in hersenen worden gevormd is van belang voor een beter begrip van mogelijke herstelmechanismen na een ontsteking In MS lesies worden veel oligodendrocyten beschadigd maar werkt herstel nauwelijks Het zou nuttig kunnen zijn om zulk herstel met nieuwe geneesmiddelen te ondersteunen In tegenstelling tot microglia hebben oligodendrocyten een beperkt repertoire TLRs De resultaten van ons onderzoek laten zien dat activering van vooral één ervan TLR2 een flinke invloed heeft op de uitrijping van voorlopercellen van oligodendrocyten tot volwassen myeline vormende oligodendrocyten Hoewel nog veel meer onderzoek nodig zal zijn om deze vondst te vertalen in een bruikbare route om herstel te stimuleren laten de gegevens wel zien dat TLRs op oligodendrocyten veel meer een rol lijken te spelen bij groei en herstel dan bij het op gang brengen van afweerreacties Astrocyten Onze onderzoeksresultaten geven aan dat dat eveneens geldt voor bepaalde TLRs op astrocyten Astrocyten de meest voorkomende cel in de menselijke hersenen zijn van groot belang voor het beschermen van hersenweefsel tegen allerlei schadelijke invloeden van buitenaf voor een goede interne stofwisseling en voor het opruimen van schadelijke stoffen Ook spelen ze een nog goeddeels onbegrepen rol bij cognitieve en of associatieve processen Ook astrocyten hebben een minder groot aantal TLRs dan microglia en vooral TLR3 en TLR4 springen nogal in het oog Bij gekweekte astrocyten wordt veel TLR4 op het celoppervlak aangetroffen terwijl TLR3 heel sterk en selectief wordt aangemaakt als de astrocyten signalen van ontstekingen oppikken Met gebruikmaking van een cDNA array profileringtechniek is gekeken naar het effect van activering van TLR3 of TLR4 op de aanmaak van verschillende stoffen door menselijke astrocyten Met deze techniek werd de aanmaak van 268 verschillende stoffen tegelijkertijd vastgelegd en konden we aldus een redelijke indruk krijgen van de verschillende signalen die de astrocyt in zo n situatie uitstuurt naar zijn omgeving Terwijl we eerder in hoofdstuk 3 lieten zien dat microglia steeds op ongeveer dezelfde manier reageren op activatie van verschillende TLRs gold dit beslist niet voor astrocyten In dit geval namelijk bleek dat activatie van TLR3 een unieke reactie opwekte waarbij de astrocyten een groot aantal beschermende en ontstekingsremmende stoffen gingen produceren Activatie van TLR4 had dit effect niet Tevens laat dit hoofdstuk zien dat de kweekvloeistof die verzameld werd nadat astrocyten via TLR3 waren geactiveerd inderdaad de overleving van menselijke hersencellen verbetert cellen voor nieuwe bloedvaten laat groeien en littekenvorming remt Al deze gunstige effecten wijzen erop dat

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/2612 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    Expanded Disability Status Scale EDSS de meest gebruikte uitkomstmaat in klinische trials niet erg responsief lijkt voor veranderingen die door de MS patiënten als merkbaar worden ervaren Een combinatie van twee functietesten een looptest en een armfunctietest leek beter in staat patiënten op te sporen die zelf vonden dat ze een verandering hadden ondergaan Een van de belangrijkste bevindingen in dit proefschriftis dat bloedcellen van MS patiënten en in het bijzonder bloedcellen van RRMS patiënten minder gevoelig zijn voor GCen vergeleken met bloedcellen van gezonde controle personen De hypothese is dat GC gevoeligheid deels genetisch bepaald wordt en dat dit daarnaast verandert onder invloed van factoren zoals ontsteking behandeling met IFN 3 en andere vooralsnog onbekende factoren Discussie en ideeën voor toekomstig onderzoek In hoofdstuk 5 worden de belangrijkste conclusies uit dit proefschrift samengevat en geplaatst binnen de huidige kennis over de pathogenese van MS De aanwezigheid van het ER22 23EK allel gaat gepaard met een verminderde GC gevoeligheid Daarnaast is beschreven dat dragers van dit allel een verhoogd HHB as activiteit hebben mogelijk ten gevolge van een verstoring van de negatieve feedback Deze combinatie resulteert in een ongunstige situatie voor patiënten met een chronisch ontstekingsziekte zoals MS We vonden dat patiënten die drager zijn van het haplotype TthJIIl ER22 23EK 9 3 een aggressiever ziektebeloop hebben Dit wil zeggen de tijd vanaf de eerste symptomen tot het moment dat patiënten met een hulpmiddel gaan lopen korter is Het is interessant om te onderzoeken in hoeverre dit haplotype mede een rol zou kunnen spelen als een prognostische factor om patiënten te kunnen identificeren die een hoog risico hebben op een aggressief beloop Ten tweede zijn deverschillende meetinstrumenten onderzochten hun mogelijkheid om behandeleffecten aan te tonen na een IVMP kuur We vonden aanwijzingen dat de EDSS minder gevoelig is om een verbetering vanuit de patiënt gezien aan te tonen na IVMP We konden aantonen dat combinaties van meetinstrumenten zoals de T25FW en de 9 HPT accurater zijn voor het aantonen van klinische verbetering zoals door de patiënt wordt ervaren zonder dat dit leidt tot een afname van de specificiteit Mogelijk leiden combinaties van meetinstrumenten tot nieuwe meetinstrumenten die zowel in staat zijn verbetering na IVMP aan te tonen die voor de patiënt klinisch relevant zijn als ook veranderingen aan kunnen tonen in het ziektebeloop Proefschrift Glucocorticoïd sensivity in MS what makes the difference Promotor prof dr C H Polman Co promotor prof dr B M J Uitdehaag Curriculum Vitae Naam Lisa M L van Winsen Geboren Hilversum 19 januari 1969 Opleiding 1987 Vituscollege in Bussum VWO met latijn 1987 1988 Biomedische wetenschap in Leiden 1988 1994 Geneeskunde in Leiden Werkervaring Stage in missieziekenhuis in Assin foso Ghana AGNIO Afdeling Interne Amstelveen ziekenhuis AGNIO Afdeling neurologie streekziekenhuis Hilversum 2003 2009 AGNIO neurologie VUmc 2009 Neuroloog Radboud Ziekenhuis Promotie 17 november 2009 factulteit Geneeskunde Vrije Universiteit Amsterdam Gepubliceerd op MSweb 17 11 2009 Tweet E mail Woordenlijst Receptor Letterlijk ontvanger Een eiwit dat als een soort antenne dienst doet op een cel Een

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/2656 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    ziektes te komen tot het samenstellen van homogene patiëntenpopulaties voor klinische studies en behandeling Voorts biedt het gedetailleerd inzicht in de moleculaire verschillen die bestaan tussen patiënten mogelijkheden voor verder onderzoek naar de biologische processen die bijdragen aan het ontstaan van de ziekte en het opsporen van nieuwe targets voor therapeutische interventie Genomics om diagnose te verbeteren Patiënten met gewrichtspijn en die positief zijn voor de autoantistoffen anti citrulline protein ACPA en of reumafactor RF hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van reumatoïde artritis In hoofdstuk 2 wilde we de mogelijke veranderingen in het immuunsysteem opsporen in een preklinische fase van de ziekte om zo de oorzaak van de ziekte beter te begrijpen en om additionele biomarkers te identificeren met als uiteindelijk doel preventieve medicatie op maat Patiënten met gewrichtspijn en positief voor de antistoffen ACPA en of RF bleken een significant verschillend genexpressie profiel te hebben vergeleken met gezonde controles Dit profiel wordt gekenmerkt door een verhoogde expressie van genen betrokken bij het aangeboren afweermechanisme zoals type I IFN geïnduceerde genen Gedetailleerde analyse onthulde de aanwezigheid van verschillende subgroepen van patiënten op basis van verschillen in genexpressie profielen wat indicatief is voor interindividuele verschillen in activiteit van het immuun systeem Sommige preklinische patiënten bleken al een genexpressie profiel te hebben die vergelijkbaar is met die van actieve RA patiënten Binnen 2 jaar werd bij een aantal preklinische patiënten de diagnose artritis vastgesteld In dit hoofdstuk beschrijven we een genexpressie profiel dat kan bijdragen aan het voorspellen van artritis in preklinische patiënten Genomics voor subclassificatie van patiënten RA en MS zijn beide heterogene ziektes die gekenmerkt worden door de variabiliteit in symptomen en respons op medicijnen In hoofdstuk 3 hebben we onderzocht of deze heterogeniteit weerspiegeld is in het genexpressie profiel van bloedcellen en aangetaste weefsels Zowel de genexpressie profielen in bloedcellen van RA als die van MS patiënten waren aanzienlijk verschillend van die van gezonde individuen en vertoonden een duidelijke verhoging in activiteit van genen betrokken bij de immuun respons Bovendien waren de genexpressie profielen verschillend tussen de patiënten onderling op basis waarvan verschillende subgroepen konden worden onderscheiden In beide ziektes vonden wij in een subgroep van de patiënten een verhoogde activiteit van type I IFN geïnduceerde genen Aangezien deze genen voornamelijk worden geactiveerd door infectie met pathogenen zoals virussen hebben we de genexpressie profielen van patiënten vergeleken met die van virus geïnfecteerde makaken aapsoort Een subgroep van de patiënten bleek een genexpressie profiel te hebben die vergelijkbaar is met die van de geïnfecteerde makaken Dit laatste suggereert dat een virale infectie gerelateerd zou kunnen zijn aan de ontwikkeling of progressie van auto immuniteit maar aangezien deze genen ook door lichaamseigen factoren zouden kunnen worden aangezet is nader onderzoek nodig naar de rol van type I IFN genen in MS en RA Eerder onderzoek in synoviaal weefsel van RA patiënten heeft laten zien dat er verschillende weefsel typen bestaan De heterogeniteit van het weefsel suggereert dat verschillende pathogene mechanismen zouden kunnen leiden tot weefselschade die mogelijk verschillend behandeld moeten worden In hoofdstuk 3 3 hebben we het genexpressie profiel bepaald van synoviaal weefsel van RA patiënten en deze vergeleken met het bloedprofiel Wederom konden we op basis van genexpressie profielen twee verschillende typen RA weefsels onderscheiden Bovendien was de subclassificatie op basis van genexpressie identiek aan subclassificatie op basis van de gemeten infiltratie van ontstekingscellen Alhoewel het weefsel zich duidelijk onderscheid in twee typen het genexpressie profiel in bloedcellen was vergelijkbaar tussen de twee weefsel typen De ontstekingsmarker C reactief proteïne CRP de bezinkingssnelheid van erythrocyten BSE en de hoeveelheid bloedplaatjes bleken de beste perifere bloedmarkers die de weefselclassificatie weerspiegelt Pharmacogenomics Uit klinisch onderzoek weten we dat de behandeling van zowel RA als MS patiënten niet voor iedere patiënt gunstig uitpakt Het gebrek aan een positieve respons op de therapie suggereert dat sommige patiënten resistent zijn of een ongewenste immuunreactie hebben op de voorgeschreven behandeling De fysiologische effecten die een medicijn teweeg brengt in ons lichaam noemt men de farmacodynamiek en deze kan verschillend zijn tussen patiënten wat kan leiden tot interindividuele verschillen in klinische respons op behandeling In hoofdstuk 4 hebben we de veranderingen in het genexpressie profiel onderzocht die geïnduceerd worden door therapie Dit soort onderzoek wordt ook wel pharmacogenomics genoemd Eén van de meest gebruikte behandeling van RA is het remmen van TNF m b v zgn biologicals zoals Infliximab Ondanks dat deze middelen in het algemeen doeltreffend zijn blijkt dat bij een deel van de patiënten deze medicijnen onvoldoende helpen Bovendien is de exacte werking van het medicijn nog niet geheel duidelijk In hoofdstuk 4 1 hadden wij als doel het bepalen van de pharmacogenomic respons op anti TNF behandeling in RA met behulp van genexpressie analyse van perifere bloedcellen De genexpressie profielen voorafgaand aan therapie waren significant verschillend vergeleken met die van na therapie De genen met een verlaagd genexpressie profiel vertegenwoordigen remming van verscheidene immuun gereleateerde biologische processen Opmerkelijk is dat de door therapie geïnduceerde veranderingen in genexpressie niveaus vergelijkbaar is tussen alle patiënten ongeacht hun klinische respons Dit duidt aan dat alle RA patiënten een actief TNF respons programma bezitten voorafgaand aan therapie Aangezien niet alle patiënten goed reageren op behandeling ondanks de aanwezigheid van een actief TNF respons programma moeten andere factoren een belangrijke rol spelen bij de klinische respons op therapie In hoofdstuk 4 2 beschrijven we de interactie tussen TNF and type I IFN geïnduceerde genen door het effect van TNF remmers te onderzoeken op het type I IFN genexpressie profiel De verandering in IFN genexpressie niveaus na TNF blockade was verschillend tussen patiënten Sommige patiënten vertoonde een verhoging van het IFN genexpressie profiel terwijl andere patiënten juist een verlaging hadden na TNF remming Het bleek dat de patiënten met een verhoging van het IFN profiel een slechtere klinische respons hadden op de behandeling Type I IFNJ3 is een frequent toegepaste behandeling om het ziekteproces van MS te remmen Helaas is de therapie geassocieerd met bijwerkingen en laat niet iedere patiënt een klinisch effect zien Bovendien is de

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/2587 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    studies klein zijn en slechts een maximale follow up hebben van 6 maanden zonder dat er gebruik gemaakt is van klinische eindpunten is het te vroeg om fluoxetine aan patienten met MS voor te schrijven Wel moedigen de resultaten in dit proefschrift nader onderzoek naar de effecten van fluoxetine bij mensen met MS aan Bij patienten met relapsing remitting MS kan een nieuwe fase 2 studie aantonen of de trend tot verbetering met fluoxetine reproduceerbaar is Als primaire uitkomstmaat zou dan ook het cumulatieve aantal aankleurende T1 lesies gebruikt kunnen worden waarbij dan de nadruk moet liggen op de effecten van fluoxetine na 8 weken Het starten van een grote multi center trial naar de effecten van fluoxetine op klinische exacerbaties bij MS kan ook overwogen worden Aangezien veel patienten met exacerbaties behandeld worden met interferon beta of glatirameer acetaat en het onethisch is om mensen meerdere jaren behandeling te ontzeggen is een studie waarbij fluoxetine als toevoeging gegeven wordt aan huidige immunomodulerende therapie een goede optie Het effect van fluoxetine op toename van beperkingen bij mensen met primair en secundair progressieve MS wordt momenteel onderzocht in een kleine gerandomiseerde placebo gecontroleerde studie in het Universitair Medisch Centrum Groningen Een grotere studie naar de effecten van fluoxetine op progressieve beloopsvormen van MS valt te overwegen zeker omdat effectieve behandelingen in de progressieve fase van de ziekte ontbreken De effecten van fluoxetine op ziekte activiteit ondersteunen de hypothese dat een toename van cAMP in astrocyten voordelig kan zijn voor patienten met MS Studies met andere medicijnen die de hoeveelheid cAMP doen toenemen in astrocyten kunnen aangemoedigd worden Het cumulatieve aantal aankleurende lesies en aantal nieuwe T2 lesies op cerebrale MRI scans is vaak gebruikt als surrogaat marker voor ontstekingsactiviteit in MS onderzoeken De klinische relevantie van het onderdrukken van deze lesies is onduidelijk Het feit dat meer T2 lesies op cerebrale MRI scans een voorspellende waarde hebben voor het optreden van secundaire progressie geeft aan dat er een verband kan bestaan tussen het aantal T2 lesies en secundaire progressie Nieuwe studies moeten laten zien of het onderdrukken van nieuwe T2 lesies met immunomodulerende therapie het begin van de secundair progressieve fase uitstelt Bij patienten met progressieve beloopsvormen van MS voorspelt het aantal T2 lesies niet de tijd tot het optreden van toename van beperkingen Dit suggereert dat T2 lesies geen invloed hebben op het optreden van toename van beperkingen in progressieve vormen van MS Vervolgstudies kunnen laten zien of een toename van het aantal T2 lesies geassocieerd is met een toename van beperkingen Momenteel lijkt het meten van T2 lesies in studies met progressieve beloopsvormen van MS niet zinvol Hersenatrofie is een surrogaat marker voor axonale degeneratie en wordt in toenemende mate gebuikt in MS studies Alhoewel de verschillende manieren om atrofie te bepalen sterk met elkaar correleren lijkt de Brain Parenchymal Fraction BPF het meest geschikt om te gebruiken in nieuwe studies Nieuwere MRI technieken laten afwijkingen zien in de grijze en witte stof die er normaal uitziet op de

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/2471 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    Dit is interessant omdat onder invloed van IL 4 macrofagen een alternatief activatie programma aanzetten waardoor ze wel actief zijn maar speciale ontstekingsremmende effecten hebben Omdat CD200R specifiek op deze cellen lijkt te zitten lijkt het erop dat CD200R niet zozeer de cel inactiveert zoals altijd werd aangenomen maar eerder bijdraagt aan deze ontstekingsremmende effecten Microglia hebben ook CD200R dus wilden we weten of de hoeveelheid ervan ook toe kan nemen na IL 4 Er is in het verleden weinig onderzoek naar microglia gedaan omdat deze cellen moeilijk te isoleren zijn uit de hersenen Daarom hebben we een speciale en unieke techniek ontwikkeld om onmiddelijk na obductie uit humane hersenen microglia te isoleren en te kweken Tot onze verrassing zorgt IL 4 niet voor een toename van CD200R op microglia Hieruit concluderen we dat microglia die ook de macrofagen van de hersenen worden genoemd niet identiek zijn aan andere weefsel macrofagen en hun eigen unieke capaciteiten hebben Omdat onze techniek om microglia te isoleren goed werkt is in de toekomst veel meer onderzoek naar deze cellen mogelijk We laten verder zien dat de interactie tussen CD200 en CD200R niet het enige mechanisme is om de juiste balans binnen het immuunsysteem te bewaren Een ander mechanisme dat we onderzocht hebben is de interactie tussen de twee eiwitten GITR en GITRL in muizen die door een genetische aanpassing meer GITRL hebben dan normaal Uit deze studie blijkt dat door middel van deze eiwitten het aantal effector T cellen stijgt maar ook het aantal regulatoire T cellen Effector T cellen zijn immuuncellen die effectief een ontstekingsreactie veroorzaken en daardoor een infectie kunnen bestrijden Regulatoire T cellen zijn immuuncellen die de effector T cellen kunnen onderdrukken zodat de ontsteking niet uit de hand loopt In EAE het diermodel voor MS wordt duidelijk dat GITR GITRL interactie beschermend werkt omdat het ontstaan van de ziekte wordt geremd GITR GITRL speelt dus een rol in de balans tussen deze twee T cel groepen in immuunreacties Dit proefschrift laat zien dat de interactie tussen CD200 en CD200R belangrijk is om het immuunsysteem in de hersenen in balans te houden Nu dit in MS verstoord blijkt zou CD200R wellicht een aangrijpingspunt kunnen zijn voor behandeling van MS CD200 in de hersenen van MS patiënten was verlaagd dus het geven van CD200 als medicatie zou het tekort op kunnen heffen en zou CD200R opnieuw voldoende kunnen stimuleren Dit zal bovendien macrofagen en microglia zelf niet alleen afremmen maar zou deze cellen ook nog kunnen aanzetten tot algehele ontstekingsremmende mechanismen zoals o a weefselherstel Toekomstige studies zullen moeten uitwijzen wat de mogelijkheden zijn van CD200R stimulatie als toekomstige therapie voor MS Proefschrift Imbalanced immunity in multiple sclerosis Promotors prof dr D F Swaab en prof dr R A Van Lier Co promotors dr I Huitinga en dr R M Hoek MS Research heeft bijgedragen in de drukkosten van het proefschrift Fotograaf Henk Stoffels Curriculum Vitae Naam Nathalie Koning Geboren 18 januari 1981 te Tegelen Opleiding 1993 1999 Chr Gymnasium Sorghvliet

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/2339 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    Tysabri Het tellen van nieuw ontstane laesies binnen een tijdsinterval werd gebruikt om door ontstekingen veroorzaakte ziekte activiteit in dat tijdsinterval te bepalen Hieruit bleek dat bij MS patiënten die behandeld worden met Tysabri de ziekte activiteit in buitenproportionele mate terug kan keren wanneer het gebruik van het medicijn gestaakt wordt Dit kwam echter vooral voor bij mensen die het middel maar kort hadden gebruikt en de ziekteactiviteit verdween weer wanneer het medicijn werd herstart Ditonderzoek introduceert de mogelijkheid van een rebound effect bij het gebruik van Tysabri en illustreert hoe het tellen van nieuw ontstane laesies een gangbare methode is om ziekte activiteit te volgen USPIO als verbeteraar van gadolinium Gadolinium is een specifieke manier om ontstekingsactiviteit in beeld te brengen maar mogelijk voegt USPIO als contrastmiddel nog informatie daaraan toe De ijzeroxide deeltjes in dit contrastmiddel worden opgenomen door witte bloedlichaampjes en zo naar gebieden met onstekingsactiviteit gebracht waar MRI ze kan afbeelden Daarom is de USPIO aankleuring in focale laesies vergeleken met gadolinium aankleuring Hierbij liet USPIO meer aankleurende laesies zien dan gadolinium het is echter nog onbekend in hoeverre USPIO aankleuring werkelijk onstaat door perifere labelling van ontstekingscellen in de bloedbaan USPIO om de normaal uitziende witte stof te onderzoeken Uit histopathologisch onderzoek is gebleken dat de schade in de normaal ogende witte stof niet alleen op onherstelbaar weefselverlies berust maar dat er ook een ontstekingscomponent een rol speelt Omdat deze onstekingscomponent mogelijk behandelbaar is zou het nuttig zijn deze in beeld te kunnen brengen In dit onderzoek werd bij MS patiënten USPIO aankleuring in de normaal ogende witte stof aangetoond die niet te vinden was bij gezonde proefpersonen Dit wijst op ontstekingsactiviteit in de normaal ogende witte stof en de mogelijkheid om dit met USPIO aan te tonen Verband tussen plaats van de laesies en de invaliditeit Zoals eerder besproken is het totale laesievolume van een patiënt maar matig gerelateerd aan diens invaliditeit Dit zou kunnen liggen aan het feit dat de locatie van een laesie in de hersenen bepaalt wat voor neurologische verschijnselen de patiënt heeft Daarom was dit gedeelte van het promotieonderzoek erop gericht relaties te vinden tussen ruimtelijke verdeling van laesies in het brein en invaliditeit Door dit per voxel dat is de kleinst mogelijke ruimte die met de computer zichtbaar te maken is te analyseren bleek dat laesies rond de hersenventrikels het meest in verband te brengen waren met de ernst van invaliditeit op verschillende meetschalen Verband tussen locatie van laesies en het DNA van de patiënt Dezelfde voxelgewijze analysemethoden zijn toegepast om mogelijke relaties te onderzoeken tussen erfelijke eigenschappen en ruimtelijke verdeling van MS laesies DNA eigenschappen zouden bepalend kunnen zijn voor verschillen in immunologische werkingsmechanismen die weer leiden tot verschillen tussen patiënten in ruimtelijke verdeling van laesies In dit hoofdstuk worden enkele genetische kenmerken opgespoord die verband lijken te houden met verhoogde kans op laesies rond de hersenventrikels Conclusie De in dit proefschrift besproken nieuwe MRI methoden om verscheidenheid van ontstekingsactiviteit bij MS patiënten aan te tonen zouden op

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/2318 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    macrofagen brengen de chemokine receptoren CCR7 en CXCR3 verhoogd tot expressie na myeline opname in vitro In overeenstemming hiermee migreren myeline geladen macrofagen in vitro meer naar CCL21 en CXCL1 0 Deze resultaten suggereren dat myeline geladen macrofagen inderdaad kunnen migreren tussen het parenchym het hersenvocht en de drainerende lymfeklieren De invloed van myeline op inductie van cytokines Myeline geladen macrofagen in de verschillende anatomische compartimenten zijn optimaal gepositioneerd om andere afweercellen te rekruteren en om daarmee interactie aan te gaan We wilden daarom onderzoeken of myeline opname de productie van chemokines induceert die betrokken zijn bij de rekrutering van afweercellen in het CNS Myeline opname zorgde voor een bescheiden verhoging van CCL2 CCL3 en CCL4 mRNA expressie Bovendien trokken myeline geladen macrofagen meer myeloïde cellen aan maar geen lymfocyten vergeleken met controle macrofagen Deze in vitro data suggereren dat myeline geladen cellen bijdragen aan de rekrutering van afweercellen in het CNS tijdens MS Interactie van myeline geladen macrofagen en T cellen We hebben onderzocht of myeline geladen macrofagen interactie aangaan met T cellen Aangezien myeline geladen macrofagen in vivo en in vitro een anti inflammatoir fenotype hebben hypothetiseerden we dat interactie met T cellen zou resulteren in een beschermende respons Onze resultaten laten zien dat humane en muis macrofagen na myeline opname de moleculen tot expressie brengen die nodig zijn voor antigeen presentatie Bovendien zorgde myeline opname door macrofagen voor een dosis afhankelijke toename van T cel proliferatie van zowel naïeve als geheugen T cellen in vitro Ook in vivo induceerden muis myeline geladen macrofagen naïeve T cel proliferatie en onderdrukten ze T helper 1 differentiatie Bovendien verminderden myeline geladen macrofagen de ziekteverschijnselen van EAE Conclusie Concluderend kunnen we zeggen dat afweerreacties tegen CNS antigenen worden geïnitieerd in de CNS drainerende lymfeklieren en dat dit bijdraagt aan ontsteking in het CNS tijdens EAE Deze resultaten suggereren dat medicijnen intranasaal toegediend kunnen worden zodat zowel de CNS drainerende lymfeklieren als het CNS bereikt worden Daarnaast laten onze data zien dat myeline opname resulteert in een populatie regulatoire macrofagen die T cel differentiatie beïnvloeden en beschermen tegen autoimmuun ziekte Proefschrift Immunological Function of Draining Lymph Nodes in MS and Animal Models Promotor Prof dr J D Laman Co promotor was Dr L A Boven Dit promotieonderzoek is gesubsidieerd door Stichting MS Research Curriculum Vitae Naam Marloes van Zwam Geboren 17 juni 1979 te Rotterdam Opleiding 1997 Gymnasiumdiploma City College St Franciscus Rotterdam Wageningen Universiteit Humane Voeding en Gezondheid Afstudeervakken ontwikkeling van een ratmodel voor vrouwelijke subfertiliteit bij Numico BV Wageningen en onderzoek naar de rol van vetzuren op DNA adduct vorming bij de leerstoelgroep Toxicologie inWageningen én de afdeling GezondheidsRisico Analyse en Toxicologie GRAT van de Universiteit van Maastricht Werkervaring Stage bij de Universiteit van British Columbia en Vancouver General Hospital in Vancouver Canada Promotieonderzoek op de afdeling Immunologie van het Erasmujs MC onder begeleiding van prof dr J D Laman en dr L A Boven Sinds 2007 werkt Marloes als postdoc of de afdeling Medische Fysiologie o l v prof

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/2338 (2016-02-04)
    Open archived version from archive



  •