archive-nl.com » NL » M » MSWEB.NL

Total: 1123

Choose link from "Titles, links and description words view":

Or switch to "Titles and links view".
  • MSweb
    spasticiteit verschijnselen die ook vaak voorkomen bij MS patiënten Het ruggenmerg van aangedane dieren bevatte veel myelineschedes waar axonen beschadigd of zelfs geheel verdwenen waren Hoe de ziekte precies ontstaat is nog niet duidelijk mogelijk spelen T cellen van het CD4 type die de ontstekingsbevorderende stof interferon gamma maken een belangrijke rol De immuunreactie veroorzaakt verdere axonenschade Tot slot is onderzocht of een immuunreactie tegen een axonale component ook leidt tot meer schade aan axonen De lokaties van de ontstekingshaarden alsmede de hoeveelheid myeline en axonale schade werd bepaald in muizen die neurologische verschijnselen hadden ontwikkeld door een NF L immuunreactie of door een immuunreactie tegen een myeline component De muizen met een immuunreactie tegen NF L hadden vooral laesies in de achterstreng en de grijze stof van het ruggenmerg en hadden significant meer schade aan axonen dan muizen met een immuunreactie tegen myeline die juist meer laesies hadden in de voor en zijstreng van het ruggenmerg De schade aan myeline was vergelijkbaar in beide groepen Waarschijnlijk zorgt de immuunreactie tegen NF L voor primaire schade aan axonen en is de schade aan myeline een secundair gevolg Conclusies Naast antistoffen tegen NF L komen ook cellulaire reacties voor bij zowel patiënten met MS als controle proefpersonen Beschadigde axonen worden omgeven door APC in MS laesies en neuronale componenten zijn aanwezig in APC in lymfeklieren in de hals van MS patiënten en dieren met EAE Deze cellen zijn mogelijk betrokken bij het op gang brengen en het in stand houden van de antineuronale immuunreactie Immuunreacties tegen axonale componenten zoals NF L kunnen leiden tot neurologische ziekteverschijnselen en primaire axonale schade Dit betekent dat in mensen immuunreacties tegen axonale componenten niet slechts beschouwd moeten worden als maat voor de hoeveelheid axonale schade maar dat deze reacties juist cruciaal kunnen zijn in het induceren van axonale schade die leidt tot onherstelbare neurologische klachten en progressie van ziekte Proefschrift Autoimmunity to Neuronal Antigens in Multiple Sclerosis Promotor prof dr J C Laman Co promotor dr S Amor Dit promotieonderzoek is gesubsidieerd door Stichting MS Research Het drukken van het proefschrift is financieel mogelijk gemaakt door het BPRC de Erasmus Universiteit de J E Jurriaanstichting en Stichting MS Research Curriculum Vitae Naam H G Ruth Huizinga Geboren 15 augustus 1978 te Rijssen Opleiding 1990 1996 Middelbare School Reggesteyn Nijverdal 1996 2001 Medische Biologie VU Amsterdam Master of Science met een scriptie over Axonal pathology in multiple sclerosis role of inflammatory cells and mediators bij het Department of Molecular Cell Biology and Immunology VUmc 2002 2003 Studie Fransaan de Universieit van Perpignan 2e graads bevoegdheid Werkervaring 2001 2003 Lerares Biologie Instituut voor Didactiek en Onderwijspraktijk VU Amsterdam 2003 2008 Promotieonderzoek onder leiding van dr Sandra Amor op he Biomedical Research Centre Rijswijk en de Erasmus Universiteit Afdeling Immunologie Promotie 12 november2008 Erasmus Universiteit Gepubliceerd op MSweb 12 11 2008 Tweet E mail Woordenlijst Grijze stof De gebieden in de hersenen die met zenuwcellen gevuld zijn Deze gebieden zien er grijs uit als je de hersenen doorsnijdt

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/2069 (2016-02-04)
    Open archived version from archive


  • MSweb
    dat er fouten in het geautomatiseerde proces kunnen optreden Meestal maakt het voor de metingen gebruikte computerprogramma geen goed onderscheid tussen het hersenweefsel de ogen en delen van de nek Handmatige correctie wordt vaak toegepast om deze fouten te verhelpen In hoeverre deze strategie leidt tot een grotere precisie van de hersenvolumemetingen en hoeveel gebruikersafhankelijke ruis dit introduceert is niet bekend Daarbij komt dat er tegenwoordig veel interesse is in het onderzoeken van grote patiëntengroepen door samen te werken met meerdere centra Omdat de handmatige aanpassing zeer arbeidsintensief is zou het wenselijk zijn de werklast te verdelen over de verschillende centra Het onderzoek beschreven in hoofdstuk 2 2 laat zien dat de resultaten van cross sectionele en longitudinale hersenvolumemetingen met handmatige correctie zeer goed overeenkomen tussen verschillende centra Voor longitudinale metingen blijkt handmatige correctie de gevoeligheid van de metingen ten goede te komen Voor de cross sectionele metingen vermindert de handmatige correctie de overschatting van het hersenvolume Deze bevindingen laten zien dat handmatige correctie een goede strategie is om automatische hersenvolumemetingen te corrigeren en dat de werklast in principe verdeeld kan worden tussen verschillende centra Vervolgens is beschrevenhoe groot de onderzochte patiëntengroepen moeten zijn om verschillen in hersenatrofiesnelheid betrouwbaar te kunnen detecteren Voor de toepassing van een meetinstrument bij een experiment of medicijnonderzoek is het van belang om vooraf te weten hoe betrouwbaar ware verschillen tussen groepen bijvoorbeeld verschillen tussen patiënten die behandeld worden met een placebo of actieve medicatie te detecteren zijn Deze betrouwbaarheid is afhankelijk van de gevoeligheid van het meetinstrument de variabiliteit van de meetresultaten binnen de patiëntenpopulatie en de grootte van de steekproef uit deze patiëntenpopulatie De eigenschappen van het meetinstrument en de variabiliteit binnen de groep zijn meestal vaststaande gegevens Het is daarom van belang te weten hoe groot de steekproef ongeveer moet zijn om groepsverschillen te kunnen detecteren met een aanvaardbare betrouwbaarheid Het onderzoek beschreven in hoofdstuk 2 3 laat zien dat twee automatische technieken die specifiek zijn ontworpen voor het meten van hersenatrofiesnelheid SIENA en CCV betrouwbaar groepsverschillen kunnen detecteren binnen de gebruikelijke patiëntenaantallen in MS onderzoek Relatie hersenatrofie en concentratie hersenvocht De hersenen en het ruggenmergzijn omgeven door het hersenvocht Je kunt dit hersenvocht onderzoeken op de aanwezigheid en concentratie van stoffen die samenhangen met ziekteprocessen en structurele veranderingen in het centrale zenuwstelsel N acetylaspartaat NAA is een stof die bijna uitsluitend voorkomt in zenuwen de concentratie van NAA in het hersenvocht zou daarom een beeld kunnen geven van de mate van zenuwschade in het centrale zenuwstelsel Een eerste oriënterende studie laat zien dat een lagere concentratie NAA in het hersenvocht samenhangt met een latere fase van de ziekte een hogere mate van lichamelijke beperkingen een groter aantal ontstekingshaarden en een lager hersenvolume Waarschijnlijk vormt de mate van zenuwschade de verklaring voor deze verbanden De relatie tussen de concentratie van NAA en het hersenvolume kan een aanwijzing zijn dat hersenatrofie gedeeltelijk samenhangt met de mate van zenuwschade in het centrale zenuwstelsel Relatie hersenatrofie mate van lichamelijke beperking en ontstekingshaarden Een kleiner hersenvolume

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/2158 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    voorspellers maar ongeveer 30 van de variantie verklaren Er is een groot aantal meetinstrumenten voorhanden om de invaliditeit ten gevolge van MS te kunnen inschatten In dit proefschrift gebruiken wij drie van de meest toegepaste klinische meetschalen de Expanded Disability Status Scale EDSS de MS Functional Composite MSFC en de MS Severity Scale MSSS Er zijn per meetschaal specifieke voor en nadelen deze zijn te uitgebreid om hier te bespreken In ieder geval bestaat er geen gouden standaard en is het gebruik complementair ze zijn niet hetzelfde de ene methode vult de ander aan Hoofdstuk 3 omvat vier studies die zich richten op de waarde van MRI voorspellers voor klinische achteruitgang Hierbij worden verschillende patiëntengroepen met uiteenlopende ziekteduur gedurende langere tijd gevolgd Bij patiënten die een eerste neurologisch symptoom hebben dat bij MS kan passen is al langere tijd bekend dat de MRI scan kan helpen bij het voorspellen wie van deze patiënten daadwerkelijk MS krijgen Ook zegt het aantal of volume van de haardvormige afwijkingen op de T2 gewogen opnamen iets over de prognose Hoofdstuk 3 1 beschrijft een studie waarin 42 patiënten met een eerste symptoom dat kan passen bij MS gedurende ruim 8 jaar worden gevolgd De MRI scan blijkt te helpen bij het voorspellen van klinische achteruitgang tot een EDSS score van 3 of meer eerste duidelijke tekenen van achteruitgang Interessant aan deze studie is dat de plaats in de hersenen waar de afwijkingen zich bevinden invloed blijkt te hebben op de prognose van de patiënt 2 of meer infratentoriële haardvormige afwijkingen geven een ongeveer 6 maal grotere kans op achteruitgang tot een EDSS score van 3 of meer hazard ratio 6 3 In deze fase van de ziekte komen hypointense afwijkingen op T1 gewogen opnamen nog relatief weinig voor en hebben ze ook geen voorspellende waarde Hoofdstuk 3 2 beschrijft de twee jaar follow up van een groep van 89 patiënten die direct na de diagnose MS zijn gevolgd In deze studies is er een MRI scan gemaakt van de hersenen maar ook van het ruggenmerg Deze scans zijn na 2 jaar herhaald waardoor zowel naar de afwijkingen op de eerste scan als naar de verschillen tussen de scans snelheid van toename van de afwijkingen kon worden gekeken Klinische achteruitgang gedefinieerd als toename van de EDSS score met één punt of meer binnen een periode van twee jaar na de diagnose MS blijkt het nauwst samen te hangen met de snelheid van weefselverlies atrofie van het hersenweefsel In de groep patiënten die klinische achteruitgaan 40 neemt het volume van het hersenweefsel af met 1 3 per jaar bij patiënten die niet achteruitgaan is dit 0 8 Er is ook gekeken naar de toegevoegde waarde van de MRI scan waarbij blijkt dat er inderdaad een sterkere samenhang wordt gezien als naast klinische ook radiologische parameters worden gebruikt In de eerste twee jaar na de diagnose MS is er nog geen voorspellende en dus geen toegevoegde waarde van de MRI scan van het ruggenmerg De groep patiënten

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/2067 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    belangrijke boodschap van deze studie is dat we SPIO geladen monocyten non invasief met MRI kunnen detecteren zodra zij vanuit de bloedbaan de hersenen binnentreden Ex vivo versus in vivo labelingstrategie Naast het terugspuiten van ex vivo gelabelde monocyten zoals beschreven in de vorige paragraaf is het in vivo labelen een alternatieve strategie om monocyten activiteit te bestuderen met MRI Hierbij worden ijzeroxide deeltjes voornamelijk USPIO direct in de bloedbaan gespoten waarna opname door circulerende monocyten kan plaatsvinden Hoewel dit een aantrekkelijke labelingsprocedure lijkt kleven er een aantal nadelen aan De mogelijkheid bestaat dat de ijzerdeeltjes in ongebonden staat de laesie in lekken over een aangetaste BHB Feitelijk verschaffen ze dan geen informatie over de migratie van cellen Anderzijds bestaat het risico dat de partikels opgenomen worden door andere cellen Tot op heden is er weinig bekend over acute USPIO kinetiek en in vivo opname in diermodellen van neuroinflammatie Daarom hebben wij deze in vivo labelingsmethode USPIO injectie rechtstreeks vergeleken met de ex vivo labelingsmethode SPIO geladen monocyten injectie in PT ratten Op MRI scans die elk half uur werden uitgevoerd na USPIO injectie ontdekten wij dat de signaalintensiteit in de corticale laesie al veranderde na 2 uur wat duidt op lekkage van ijzeroxide deeltjes over de BHB Dit in tegenstelling tot de bevindingen na de injectie van SPIO gelabelde monocyten waarbij er pas na 72 uur donkere vlekken in de laesie werden geregistreerd De boodschap is tweeledig 1 na intraveneuze toediening migreren SPIO gelabelde monocyten naar een ontsteking in de hersenen en dit proces kan gevolgd worden met MRI 2 Bij intraveneuze toediening van vrije USPIO moet rekening gehouden worden met een substantiële bijdrage van lekkende ijzeroxide partikels aan de verandering van het MRI signaal in ontstekingsgebieden Dit laatste aspect is later nader bestudeerd in het licht van het MS diermodel Het niet kunnen volgen van gelabelde monocyten in een diermodel voor MS Om de migratie van monocyten te bestuderen tijdens het ziekteverloop van MS hebben we vervolgens de befroefde labelingsstrategie toegepast in een diermodel voor MS experimentele autoimmuun encephalomyelitis EAE Op weefsel niveau wordt EAE gekenmerkt door BHB beschadigingen en de aanwezigheid van celinfiltraten in de hersenen welke resulteren in verlammingsverschijnselen Zowel aan het begin van de ziekte als op de piek van de ziekte zijn in ratten met EAE monocyten geïnjecteerd die ex vivo gelabeld waren met SPIO Op geen van de MRI scans die volgden in de tijd zijn gebieden met verlaagde signaalintensiteit waargenomen in de hersenen van deze EAE ratten Een mogelijke verklaring voor de negatieve resultaten is de aanwezigheid van meerdere kleine laesies verspreid door het CZS in dit model in vergelijking met één locale grotere laesie in PT ratten waarover de gelabelde monocyten zich moeten verdelen Dit houdt in dat mogelijk slechts enkele gelabelde monocyten zich ophopen in een klein ontstekingsgebied en als gevolg daarvan is de verandering in MRI signaal te klein om te detecteren Waarschijnlijk is de efficiëntie van de toegepaste labeling strategie niet goed genoeg om monocyten infiltratie in het EAE model te bestuderen Verbeterde labelingstechniek Om de monocyten effectiever te labelen en daarmee de MRI detectie limiet te verhogen hebben we een nieuwe labelingsstrategie voor monocyten toegepast magneto electroporatie MEP Deze techniek is gebaseerd op het gegeven dat een elektrische stroomstoot die heel kort aan de cellen wordt gegeven de celmembraan korte tijd doorlaatbaar maakt voor contrastmiddelen in het medium Onze resultaten hebben uitgewezen dat met de juiste parameters voltage pulsduur en het gebruik van kleine geladen ijzeroxide deeltjes monocyten uit de rat binnen afzienbare tijd milliseconden gelabeld kunnen worden zonder de cel viabiliteit aan te tasten Injectie van deze gelabelde monocyten in ratten met EAE resulteerde op de MRI scans 24 en 72 uur later in de aanwezigheid van kleine donkere vlekjes verspreid door het CZS Kwantificeren van deze signaalafwijkingen liet zien dat er een duidelijke toename was na injectie tijdens de piek van de ziekte in vergelijking met injecties aan de start van de ziekteverschijnselen De belangrijkste boodschap van deze studie is dat MEP een waardevolle labelingstechniek is en daarbij essentieel om de migratie van monocyten als dynamisch proces te visualiseren in neurologische aandoeningen met een diffuus laesie patroon zoals in MS Injectie van vrije ijzeroxide deeltjes bij de rat Uit eerder onderzoek naar USPIO injecties in ratten met EAE is gebleken dat deze partikels na 24 uur gedetecteerd worden in het CZS De aanwezigheid van deze USPIO positieve gebieden correleerde met de activiteit van immuuncellen en laesievorming Om MRI beelden na USPIO injecties juist te interpreteren is het van groot belang om de achterliggende USPIO dynamiek in vivo te bestuderen Daartoe hebben wij gekeken naar USPIO effecten in het CZS van EAE ratten direct na injectie 0 6 uur en op de langere termijn 24 en 72 uur Hieruit kwamen een aantal belangrijke zaken aan het licht 1 MRI scans direct na inspuiten lieten de donkere vlekken al 1 uur na USPIO injectie zien in het CZS en er werden grote overeenkomsten geconstateerd met Gd DTPA lekkage een conventionele MRI marker voor BHB schade 2 Op MRI beelden 72 uur na injectie werd geen enkel USPIO effect meer in het CZS gedetecteerd wat zou kunnen duiden op een afvoermechanisme van ijzeroxide partikels in de hersenen 3 MRI van de cervicale lymfeklieren toonde een accumulatie van USPIO voornamelijk 72 uur na injectie aan de start van de ziekte Uit eerder onderzoek is gebleken dat cervicale lymfeklieren een belangrijke rol spelen in het ontwikkelen van een auto immuunreactie in EAE ratten en mogelijk ook in MS patiënten Ons resultaat wijst erop dat USPIO in de hersenen mogelijk gedraineerd worden door de cervicale lymfeklieren en dat dit proces non invasief gevolgd kan worden met MRI Samenvattend voor USPIO in de dierexperimentele setting kunnen we zeggen dat USPIO in de acute fase zich voornamelijk gedragen als marker voor BHB schade Daarnaast zouden USPIO heel goed van pas kunnen komen om andere facetten in de MS pathogenese te bestuderen zoals antigeen presentatie in lymfeklieren Van rat naar mens Een groot voordeel

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/1982 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    en een psychologische schaal 9 items De MSIS 29 is oorspronkelijk ontworpen voor MS patiënten en is daarom niet automatisch geschikt voor proxy respondenten Derhalve moest eerst een uitgebreide psychometrische analyse van de vragenlijst wanneer deze is ingevuld door proxy respondenten worden uitgevoerd Verschillende psychometrische criteria werden daarom getest in een groep van 59 partners van MS patiënten te weten de kwaliteit van de uitkomsten aannames met betrekking tot de schalen aanvaardbaarheid van de uitkomsten betrouwbaarheid validiteit en responsiviteit De partners kregen een aangepaste versie van de MSIS 29 waarin de items in de derde persoonsvorm werden gesteld Men kreeg daarbij de instructie dat de vragen lijst ingevuld moest worden vanuit het perspectief van de patiënt De resultaten lieten ziendat de MSIS 29 ook een betrouwbare en valide vragenlijst is wanneer deze wordt ingevuld door partners van MS patiënten Dit vormde een goede basis voor vervolgonderzoek Het volgende doel was om te bepalen of patiënten en partners overeenkwamen met betrekking tot de fysieke en psychologische ziekte impact van MS op het dagelijkse leven Een cross sectionele studie in een groep van 59 patiënten en partners liet zien dat de overeenstemming tussen patiënten en partners adequaat was op groepsniveau De overeenstemming was goed op de fysieke schaal en minder maar nog steeds voldoende op de psychologische schaal De conclusie was dat partners geschikte bronnen van informatie zouden kunnen zijn voor het vaststellen van de ziekte impact van MS Men moet hierbij rekening houden met het feit dat de gemiddelde waarden op groepsniveau samengingen met grote standaarddeviaties wat wees op grote verschillen op individueel patiënt proxy niveau Ondanks de positieve resultaten van de cross sectionele studie moest de validiteit van deze bevindingen over verloop van tijd in een longitudinale setting nog worden onderzocht Zodoende werd de overeenstemming tussen patiënten en partners vastgesteld in dezelfde groep twee jaar na de cross sectionele studie om zo te onderzoeken of patiënten en partners het eens waren met betrekking tot mogelijke verandering in ziekteimpact Resultaten van deze studie lieten acceptabele niveaus van overeenstemming zien zowel bij baseline als follow up met name op de fysieke schaal De overeenstemming tussen patiënten en partners met betrekking tot de verandering in ziekte impact na twee jaar was laag Een opvallende bevinding was dat partners beter in staat bleken te zijn om de verandering van ziekte impact over de tijd te bepalen dan de patiënt zelf Proxy respondenten kunnen ook een belangrijke rol vervullen bij klinische trials waarbij de nadruk ligt op het meten van behandelingseffecten Proxies moeten dan wel in staat zijn om de mate en de richting van mogelijke behandelingseffecten te bepalen Zodoende hebben zowel patiënten als partners de MSIS 29 ingevuld voorafgaande aan en na een behandeling met intraveneuze steroïden die aan de patiënt toegediend werden na verslechtering van ziektegerelateerde klachten Ondanks dat er grote verschillen op patient proxy individueel niveau werden gevonden wezen resultaten naar een mogelijk gebruik van partners bij het vaststellen van behandelingseffecten op groepsniveau die werden aangegeven door de patiënt Geen van de

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/1923 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    Daarnaast gebruiken antigeen presenterende cellen C type lectinereceptoren om gesuikerde structuren waar te nemen Veel ziektekiemen hebben gesuikerde structuren op hun oppervlak De meeste C type lectinereceptoren fungeren als grijpers en de opname van ziektekiemen draagt bij aan de ontwikkeling van een immuunreactie Er zijn echter ook lichaamseigen moleculen die suikers bevatten Sommige C type lectinereceptoren blijken juist betrokken te zijn bij het opruimen van dergelijke moleculen wanneer er te veel van aanwezig zijn In zulke gevallen leidt opname van gesuikerde moleculen uiteraard niet tot een immuunreactie De reactie van een antigeen presenterende cel op signalering via de C type lectinereceptoren is dan ook niet altijd dezelfde Sommige onderzoeken wijzen uit dat binding van gesuikerde structuren aan C type lectinereceptoren leidt tot activatie van de antigeen presenterende cel waardoor een potente immuunrespons ontstaat Andere studies laten juist zien dat signalering via C type lectinereceptoren leidt tot onderdrukking van het immuunsysteem en het ontstaan van immunologische tolerantie EAE MS in muizen Om meer inzicht te verkrijgen in de ziekteprocessen die mogelijk een rol spelen in MS zijn er modellen in proefdieren ontwikkeld In muizen kan een MS achtige ziekte worden opgewekt door ze te injecteren met lichaamseigen myeline peptide in combinatie met lichaamsvreemde structuren die kunnen binden aan Toll like receptoren en dus door antigeen presenterende cellen als gevaarlijk worden bestempeld Dit wordt immuniseren genoemd De immunisatie leidt tot alarmering van antigeen presenterende cellen terwijl ze het lichaamseigen myeline peptide aan T cellen presenteren Hierdoor wordt een auto immuun respons tegen myeline in gang gezet en ontwikkelt de ziekte experimentele auto immuun encephalomyelitis EAE Op meerdere plekken in het CZS ontstaan ontstekingen waarin T cellen en macrofagen een grote rol spelen Door deze ontsteking raken de muizen verlamd en doen zich dezelfde verschijnselen voor als bij MS patiënten Voor het beantwoorden van de vraagstellingen in dit onderzoek was het niet in alle gevallen mogelijk of noodzakelijk om daadwerkelijk EAE op te wekken in muizen Daarom zijn tevens zogenaamde vertraagd type overgevoeligheid reacties Delayed Type Hypersensitivity DTH gemeten Na de immunisatie zie hierboven wordt een kleine hoeveelheid peptide in het oor van de muis gespoten waardoor ter plekke een ontstekingsreactie op treedt Dit wordt een DTH respons genoemd Net als EAE is deze immuunreactie afhankelijk van T cellen en macrofagen De mate van ontsteking is gemakkelijk waar te nemen aan het oortje dat rood en dik wordt Het promotieonderzoek Dit proefschrift gaat over het verminderen van auto immuniteit in EAE door de communicatie tussen antigeen presenterende cellen en T cellen te veranderen Steeds meer onderzoeken wijzen uit dat signalering via C type lectinereceptoren op het oppervlak van antigeen presenterende cellen kan leiden tot onderdrukking van de immuunrespons Hoe dit gebeurt is nog grotendeels onduidelijk maar er is wel bekend dat een veranderde communicatie van antigeen presenterende cellen naar T cellen een rol speelt In dit onderzoek is bestudeerd of gesuikerde structuren die kunnen binden aan C type lectinereceptoren bruikbaar zijn om de auto immuunrespons in muizen met EAE te corrigeren Voor dit doel is gebruik gemaakt van aangepaste myeline peptiden met twee suikergroepen namelijk mannoses Er is bestudeerd of de ontwikkeling van EAE vermindert onder invloed van gemannosyleerde peptiden en hoe T cellen zich ontwikkelen na herkenning van een gemannosyleerd antigeen Tolerantie tegen EAE Het immuniseren van muizen met een myeline peptide leidt tot de ontwikkeling van EAE maar immunisatie met gemannosyleerd myeline peptide niet De muizen worden daadwerkelijk tolerant voor het myeline peptide want ze zijn vervolgens beschermd tegen EAE ontwikkeling door her immunisatie met het normale myeline peptide Deze tolerantie is peptide specifiek want het is niet mogelijk om tolerantie op te wekken met een willekeurig gemannosyleerde peptide In de tolerante muizen is er nauwelijks ontsteking in het CZS Ook de DTH respons in de oren is verlaagd Dit betekent dat het immuunsysteem na stimulatie met een gemannosyleerd myeline peptide niet meer in staat is om een auto immuunreactie te ontwikkelen Hierdoor worden het ontstaan van een ontsteking en weefselschade voorkomen Verspreiding van gemannosyleerd peptide Gemannosyleerd myeline peptide kan worden herkend door C type lectinereceptoren maar het normale myeline peptide uiteraard niet Dit leidt mogelijk tot een ongelijke distributie van beide peptiden in muizen en het zou een eerste aanwijzing zijn voor een mechanisme dat ten grondslag ligt aan tolerantie tegen EAE Door het normale myeline peptide en het gemannosyleerde myeline peptide te koppelen aan tracers een soort vlaggetjes en vervolgens te injecteren in muizen is bestudeerd of het gemannosyleerde myeline peptide in een bepaald orgaan of celtype ophoopt Hiervoor zijn geen aanwijzingen gevonden Tolerantie en interleukine 10 Interleukine 10 is een belangrijke signaalstof binnen het immuunsysteem om de heftigheid van immuunreacties te reguleren In muizen die geen IL 10 kunnen maken is dit controlemechanisme afwezig wat de muizen extra gevoelig maakt voor het ontstaan van heftige ontstekingsreacties Om te bestuderen of interleukine 10 een rol speelt in het ontstaan van peptide specifieke tolerantie tegen EAE zijn muizen die geen interleukine 10 kunnen maken geïmmuniseerd met gemannosyleerd myeline peptide In muizen zonder interleukine 10 is de ontwikkeling van tolerantie tegen EAE even robuust als in normale muizen Tevens ontwikkelt zich in deze muizen geen DTH respons Kortom interleukine 10 speelt geen rol bij het onderdrukken van auto immuniteit door gemannosyleerd myeline peptide Het lot van T cellen Omdat T cellen een cruciale rol spelen in de ontwikkeling van EAE en de DTH respons hebben we het lot van T cellen na immunisatie met gemannosyleerd peptide bestudeerd Daarvoor hebben we gebruik gemaakt van zogenaamde T cel receptor transgene T cellen wat betekent dat álle T cellen dezelfde T cel receptor hebben en dus hetzelfde peptide herkennen Door het grote aantal peptide specifieke T cellen is het heel gemakkelijk om te bestuderen wat er met deze T cellen gebeurt Het is gebleken dat de T cellen geactiveerd raken na herkenning van een gemannosyleerd peptide en dat ze normaal of zelfs iets sneller gaan delen De T cellen lijken goed in staat te zijn om signaalstoffen te maken en om zich te verplaatsen

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/1928 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    score aan het begin Bovendien gaat deze groep ook sneller achteruit de scores worden snel lager Mentale gezondheid Bij mentale gezondheid kunt u denken aan sombere of angstige gevoelens en problemen bij verschillende denkfuncties In Afbeelding 2 ziet u het verloop van het mentaal functioneren U ziet dat beide lijnen dicht bij elkaar lopen Bovendien lopen ze min of meer horizontaal Dit betekent dat er nauwelijks verschil tussen beide groepen te zien is We hebben deze resultaten ook vergeleken met die van de gezonde Nederlandse bevolking Hierbij blijkt dat de patiënten vrijwel normaal scoren Dit hadden we niet verwacht Sociaal functioneren Bij sociaal functioneren gaat het om problemen bij het uitvoeren van allerlei sociale activiteiten zoals het uitoefenen van hobby s werken gezinsactiviteiten en vrienden en kennissen bezoek In Afbeelding 3 ziet u het sociaal functioneren weergegeven De Y as van deze grafiek is anders Hij geeft het percentage patiënten met normale scores weer Van de Nederlandse bevolking ligt de lijn rond de 95 Het valt dus op dat zo n 40 van de patiënten problemen met het sociaal functioneren had op het moment dat dit onderzoek startte en dat dit in de volgende drie jaar niet wezenlijk veranderde De verschillen tussen beide groepen zijn slechts klein Neurologische verschijnselen Om de onderzoeksresultaten te kunnen vergelijken met de beschikbare literatuur onderzochten we ook het verloop van de neurologische verschijnselen Afbeelding 4 Op de Y as ziet u de ernst van de ziekte weergegeven van 0 goed tot 10 slecht en op de X as de tijd uitgedrukt in jaren U kunt zien dat de groep Primair Progressieve MS weergegeven door de rode lijn ernstigere neurologische verschijnselen heeft omdat de score hoger is Uit het voorgaande kan worden afgeleid dat reeds in deze vroege fase van MS negatieve gevolgen voor het fysiek functioneren merkbaar zijn Het meest uitgesproken voor de groep patiënten met Primair Progressieve MS Buitengewoon opmerkelijk is dat sociaal disfunctioneren frequent voorkomt in deze vroege fase terwijl de neurologische verschijnselen relatief mild zijn en de mentale gezondheid relatief goed is 2 Welke factoren beïnvloeden het sociaal functioneren Om tot een antwoord op deze onderzoeksvraag te komen onderzochten we het effect van patiënt en ziektefactoren bijvoorbeeld leeftijd geslacht en type MS psychosociale factoren bijvoorbeeld persoonlijkheidskenmerken en steun uit de omgeving basisfuncties bijvoorbeeld verminderde kracht problemen met de coördinatie en vermoeidheid basisvaardigheden lopen en armfunctie Van iedere factor onderzochten we of er een verband was met sociaal disfunctioneren Bijvoorbeeld hebben patiënten die problemen hebben met het lopen ook meer problemen met het sociaal functioneren Uiteindelijk bleken er drie belangrijke factoren te zijn die verklaren waarom een patiënt in de eerste 3 jaar problemen heeft met het sociaal functioneren vitaliteit dat is het hebben van voldoende energie de ervaren hoeveelheid sociale steun uit de omgeving en de ziekteactiviteit zoals gemeten aan de hoeveelheid afwijkingen op de MRI scan 3 Kun je het ziekteverloop voorspellen De beoordeling van de kwaliteit van voorspellende modellen kan goed vergeleken worden met de weersvoorspellingen Er zijn twee belangrijke

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/1703 (2016-02-04)
    Open archived version from archive

  • MSweb
    signaal transductie We hebben gevonden dat superoxide een van de zuurstofradicalen signalen doorgeeft in hersenendotheelcellen via drie van de signaaltransductie eiwitten Rho PI3 kinase en PKB en dat deze eiwitten signalen doorgeven aan het cytoskelet en de TJs Ook hebben we laten zien dat wanneer de werking van deze signaal transductie eiwitten geblokkeerd wordt zuurstofradicalen geen veranderingen meer teweeg brengen in het cytoskelet en de TJs van hersenendotheelcellen en de migratie van monocyten over de BHB vermindert Andere eiwitten betrokken bij de doorlaatbaarheid Behalve signaaltransductie eiwitten kunnen er ook andere eiwitten betrokken zijn bij superoxide geïnduceerde BHB permeabiliteit en monocyt migratie Om deze te vinden hebben we gekeken naar de eiwitexpressie van hersenendotheelcellen voor en na blootstelling aan superoxide We laten zien dat een aantal eiwitten veranderd tot expressie komt in superoxide behandelde hersenendotheelcellen Een aantal van deze eiwitten zijn betrokken bij de stofwisseling van cellen andere eiwitten zijn betrokken bij de regulatie van het cytoskelet Een van de eiwitten die verhoogd tot expressie kwam was peroxiredoxin 1 Dit is een antioxidant die betrokken is bij bescherming tegen zuurstofradicalen maar ook een rol speelt in signaaltransductie Om verder te onderzoeken welke rol peroxiredoxin speelt in BHB permeabiliteit en monocyt migratie hebben wij een cellijn gemaakt die meer peroxiredoxin tot expressie brengt dan de normale hersenendotheelcellijn Verhoogde expressie van peroxiredoxin 1 zorgde ervoor dat hersenendotheelcellen beter beschermd waren tegen de schadelijke effecten van zuurstofradicalen Bovendien zorgde peroxiredoxin 1 ervoor dat monocyten minder goed in staat waren om over de BHB te migreren Als we weten welke eiwitten en signaaltransductieroutes een rol spelen tijdens de migratie van monocyten over de BHB kunnen we in de toekomst door deze eiwitten uit te schakelen voorkomen dat monocyten naar het CZS migreren en nieuwe ontstekingshaarden veroorzaken bij MS patiënten Cellulaire aanpassingen aan oxidatieve stress in het centraal zenuwstelsel Monocyten produceren niet alleen zuurstofradicalen tijdens migratie over de BHB maar ook tijdens het fagocyteren van myeline in het CZS Alle lichaamscellen kunnen zichzelf beschermen tegen zuurstofradicalen met antioxidanten kleine eiwitten en antioxidant enzymen die aanwezig zijn in de cel Echter wanneer de concentratie van zuurstofradicalen zo hoog wordt dat de antioxidanten deze niet meer kunnen wegvangen ontstaat oxidatieve stress Cellen hebben een mechanisme om zich te beschermen tegen oxidatieve stress de zogenaamde oxidatieve stress response Deze response zorgt ervoor dat antioxidant enzymen worden gemaakt die de cel moeten beschermen tegen de schadelijke effecten van zuurstofradicalen In het tweede deel van dit proefschrift hebben we gekeken naar de expressie en regulatie van deze antioxidant enzymen in de hersenen van MS patiënten en EAE dieren Genexpressie We hebben gekeken naar genexpressie van antioxidantenzymen in hersenen van ratten met EAE Hieruit bleek dat verschillende antioxidantenzymen verhoogd tot expressie komen op de piek van de ziekte wanneer de dieren de ergste verlammingsverschijnselen hebben Dit is ook de fase van de ziekte waarin de meeste monocyten in het CZS te vinden zijn In de hersenen van ratten die behandeld waren met de antioxidant lipoinezuur was de expressie van antioxidantenzymen gelijk aan die van gezonde controle dieren De verhoogde expressie van antioxidant enzymen impliceert dat er inderdaad oxidatieve stress optreedt tijdens de piek van EAE Dat deze dieren en ook MS patiënten toch ziek worden duidt erop dat de expressie van antioxidant enzymen niet genoeg is om schade te voorkomen Een van de antioxidantenzymen die worden aangemaakt als gevolg van de oxidatieve stress response is het eiwit NAD P H quinone oxidoreductase kortweg NQO1 Dit enzym wordt verhoogd tot expressie gebracht in neurodegeneratieve ziektes zoals de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer waarbij zuurstofradicalen ook een belangrijke rol spelen Wij hebben gekeken naar de expressie van NQO1 in breinen van MS patiënten Wij zagen dat NQO1 voornamelijk verhoogd tot expressie wordt gebracht in actieve MS laesies Behalve naar NQO1 hebben ook gekeken naar de expressie van andere antioxidant enzymen in MS laesies zoals superoxide dismutase SOD peroxiredoxin 1 Prx 1 catalase en heme oxygenase HO 1 Deze eiwitten kwamen ook verhoogd tot expressie in actieve MS laesies Dit zijn laesies met veel geïnfiltreerde macrofagen die myeline hebben gegeten zogenaamde schuimcellen NQO1 en andere antioxidant enzymen kwamen met name verhoogd tot expressie in deze schuimcellen en in astrocyten maar niet in neuronen zorgen voor de prikkelgeleiding en oligodendrocyten vormen de myelinelaag om de zenuwen cellen die juist beschadigd zijn in MS Wij denken dat neuronen en oligodendrocyten de capaciteit missen om als reactie op oxidatieve stress antioxidantenzymen aan te maken waardoor deze celtypes extra gevoelig zijn voor oxidatieve stress zoals optreedt tijdens MS Als wij bij MS patiënten deze cellen kunnen prikkelen meer antioxidantenzymen te maken kunnen wij ze misschien beschermen tegen de schade die optreedt tijdens MS Conclusie Samenvattend hebben we laten zien dat zuurstofradicalen betrokken zijn bij de migratie van monocyten over de BHB maar ook bij latere pathologische processen die een rol spelen tijdens de vorming van ontstekingshaarden in MS We hebben laten zien welke signaaltransductieroutes aangezet worden door zuurstofradicalen waardoor de BHB open gaat Met antioxidanten kunnen we deze processen stoppen en daardoor de migratie van monocyten over de BHB voorkomen In hersenweefsel van EAE dieren en MS patiënten zien we dat cellen in het CZS zelf wel meer antioxidantenzymen maken dan cellen van gezonde mensen maar blijkbaar is dit niet voldoende om te beschermen tegen infiltratie van monocyten en tegen de schade die ontstaat door oxidatieve stress Het toedienen van antioxidanten of stoffen die de aanmaak van eigen antioxidantenzymen stimuleren via voedsel of een injectie zou in de toekomst kunnen helpen om de migratie van monocyten naar het CZS en daarmee het ontstaan van nieuwe ontstekingshaarden in MS te voorkomen Proefschrift Redox balances in multiple sclerosis lesion formation Promotor prof dr C D Dijkstra VU medisch centrum Co promotor dr H E de Vries Dit onderzoek is gefinancieerd door de stichting MS Research Curriculum Vitae Naam Schreibelt Gerty Geboren Woensdrecht 26 maart 1979 Opleiding 1997 VWO gymnasium Staring College Lochem 1997 2002 Doctoraal Biologie specialisatie medische biologie RUG Stage van elf maanden bij de afdeling Tumorbiologie

    Original URL path: http://www.msweb.nl/proefschriften/1456 (2016-02-04)
    Open archived version from archive



  •